Utilizzando nuove e potenti tecnologie di screening dei farmaci, i ricercatori stanno identificando decine, forse centinaia di possibili bersagli per farmaci volti a prevenire, trattare o rallentare la progressione della malattia di Alzheimer (AD).
Nuove idee sul trattamento dell’Alzheimer
Le terapie attuali sono il trionfo della speranza sull’esperienza.
Di Neil Osterweil Revisione medica di Brunilda Nazario, MD Dall’archivio del medico
Utilizzando nuove e potenti tecnologie di screening dei farmaci, i ricercatori stanno identificando decine, forse centinaia di possibili bersagli per farmaci volti a prevenire, trattare o rallentare la progressione della malattia di Alzheimer (MA). Molti di questi composti sembrano funzionare negli animali affetti da demenza di tipo Alzheimer: una buona notizia per le piccole creature pelose.
Ma per i circa 25 milioni di persone affette dalla malattia di Alzheimer e da altre forme di demenza e per gli altri milioni di persone che si prendono cura di loro, le notizie sui farmaci per la malattia di Alzheimer – dopo che il primo entusiasmo si è affievolito – variano da leggermente promettenti a scoraggianti.
Forse è una misura di quanto sia difficile il problema il fatto che uno dei titoli più importanti della 9a Conferenza internazionale sulla malattia di Alzheimer e i disturbi correlati, tenutasi a Filadelfia, provenga da uno studio clinico sul farmaco Aricept. Secondo il ricercatore Ronald Petersen, MD, PhD, della Mayo Clinic di Rochester, Minnesota, il farmaco sembra ritardare l’insorgenza della malattia di Alzheimer nelle persone con decadimento cognitivo lieve da sei a forse 18 mesi. Il decadimento cognitivo lieve sembra porre le basi per lo sviluppo della demenza di Alzheimer.
Non esiste una cura per la malattia di Alzheimer. I farmaci utilizzati per trattare la malattia agiscono per rallentare la progressione dei sintomi. Aricept agisce impedendo la degradazione dell’acetilcolina, una sostanza chimica utilizzata dal cervello per la memoria e il pensiero. Gli studi hanno però dimostrato che i benefici di questo trattamento sono di breve durata: dopo 18 mesi, i pazienti che avevano ricevuto Aricept avevano lo stesso tasso di progressione verso la malattia di Alzheimer di quelli che avevano ricevuto un placebo.
Aricept è uno dei molti farmaci utilizzati per trattare la malattia di Alzheimer. Insieme a farmaci come Reminyl ed Exelon è chiamato inibitore della colinesterasi. In vari studi, questi farmaci hanno mostrato miglioramenti da piccoli a modesti della memoria e delle capacità di pensiero nelle persone affette da MA.
Nell’aprile 2005, l’etichetta del Reminyl è stata modificata per includere informazioni sulla morte di 13 pazienti anziani che stavano assumendo il farmaco durante uno studio. I decessi erano dovuti a varie cause, tra cui infarto e ictus.
Anche un altro gruppo di farmaci, chiamati antagonisti dei recettori NMDA, ha mostrato lievi miglioramenti delle funzioni mentali nei pazienti con MA da moderato a grave. Questi farmaci agiscono controllando i livelli di un’altra sostanza chimica coinvolta nell’elaborazione e nel recupero delle informazioni.
Namenda è l’unico farmaco di questa classe approvato per il trattamento dell’Alzheimer da moderato a grave. Uno studio pubblicato di recente ha dimostrato che Namenda, in combinazione con Aricept, ha permesso alle persone con malattia di Alzheimer da moderata a grave di svolgere meglio le attività quotidiane, come la toelettatura, l’essere lasciati soli e l’uso del bagno. Le persone che hanno ricevuto la combinazione di farmaci hanno anche ridotto i disturbi comportamentali, come l’agitazione e i sintomi psichiatrici, che sono tra le cause più comuni di ricovero in una casa di cura tra i pazienti con AD. Gli studi presentati al convegno suggeriscono inoltre che il farmaco è sicuro ed efficace nel migliorare le capacità mentali e il funzionamento quotidiano.
Sono necessari nuovi approcci
Esistono solo cinque farmaci approvati dalla FDA specificamente per il trattamento dell’AD e solo quattro sono ampiamente utilizzati (il quinto, il Cognex, ha gravi effetti collaterali ed è stato ampiamente abbandonato). Ma poiché agiscono sui sintomi dell’Alzheimer – perdita di memoria, confusione, agitazione – piuttosto che sulla patologia vera e propria che li causa, questi farmaci potrebbero essere un caso di troppo poco, troppo tardi.
“Tutti sentono che dobbiamo fare qualcosa per questa malattia in fretta. Il numero di persone che ne saranno colpite è così alto che sappiamo che differenza potrebbe fare se riuscissimo a ritardare l’insorgenza anche solo di cinque anni. Sappiamo anche che la malattia impiega molto tempo per evolversi nel cervello, quindi prima interveniamo, meglio è”, afferma Marilyn Albert, PhD, direttore della divisione di neuroscienze cognitive del dipartimento di neurologia della Johns Hopkins University School of Medicine di Baltimora.
I primi cambiamenti cerebrali del morbo di Alzheimer possono verificarsi già 10-20 anni prima della comparsa dei primi sintomi della malattia, spiega Bengt Winbald, MD, PhD, professore di medicina geriatrica e primario del Karolinska University Hospital e del Karolinska Institute di Stoccolma, Svezia.
Fino a poco tempo fa, questi cambiamenti erano troppo piccoli o troppo sottili per essere facilmente individuati, rendendo estremamente difficile identificare le persone che potrebbero beneficiare di un intervento precoce.
Ma sembra che le cose stiano cambiando. Un tema chiave della conferenza sull’Alzheimer di quest’anno è rappresentato dai progressi nella diagnostica per immagini del cervello che potrebbero rendere possibile l’individuazione e la diagnosi precoce dell’Alzheimer, portando allo sviluppo di farmaci e altre strategie terapeutiche che potrebbero arrestare o almeno rallentare la progressione della malattia.
Attacchi di placca e reti intricate
Una delle strategie più intriganti discusse alla conferenza di quest’anno riguarda farmaci o vaccini mirati a eliminare i depositi di una forma anomala di una proteina che si accumula nel cervello delle persone affette da Alzheimer. La proteina, nota come beta amiloide, forma grumi o “placche” ed è un segno distintivo della malattia di Alzheimer.
Un farmaco sperimentale, chiamato Alzhemed, ha dimostrato in studi sull’animale e sull’uomo di eliminare quantità significative di depositi di beta amiloide dal cervello. Un farmaco simile, noto solo come LY450139, ha mostrato effetti simili nell’uomo.
Diverse aziende stanno anche lavorando a vaccini in grado di stimolare l’organismo a produrre anticorpi che attaccano e dissolvono i depositi di beta-amiloide. Altri farmaci e vaccini sperimentali mirano a trattare un’altra causa sospetta di MA, un’altra proteina nota come tau, che normalmente funge da elemento costitutivo dei nervi. Nel cervello delle persone con MA avanzato, all’interno delle cellule cerebrali si trovano filamenti di proteine tau attorcigliate, chiamati grovigli fibrillari.
Ma non è ancora chiaro se la beta amiloide e la tau siano la causa o la conseguenza della malattia di Alzheimer.
“È chiaro che la patologia da beta-amiloide e tau fa parte della malattia. La domanda è a che punto della cascata di eventi questi elementi entrano in gioco”, spiega il dottor Zaven Khatchaturian, pioniere della ricerca sulla malattia di Alzheimer.
Khatchaturian, che è consulente di altri ricercatori sulla malattia di Alzheimer, in passato ha diretto l’Ufficio di ricerca sulla malattia di Alzheimer presso il National Institute on Aging. Secondo Khatchaturian è incoraggiante che le terapie anti-amiloide abbiano superato il primo ostacolo – la sicurezza negli esseri umani – ma non è ancora chiaro se queste terapie avranno un effetto positivo sulla malattia stessa.
Khatchaturian sostiene che invece di attaccare le caratteristiche tardive della malattia, potrebbe essere possibile intervenire in una fase precedente, prima che la normale proteina cerebrale nota come proteina precursore dell’amiloide (APP) si trasformi nella forma anormale beta amiloide.
“L’APP è una proteina molto importante nella comunicazione tra cellule. Esiste fin dai tempi del moscerino della frutta e ne esistono diverse versioni, ma non abbiamo idea della sua funzione. Un obiettivo potrebbe essere che stiamo guardando la parte sbagliata della storia, che la vera storia potrebbe essere prima della sua rottura”, dice Khatchaturian.
Le cellule staminali potrebbero arginare la marea di MA?
Sebbene le cellule staminali embrionali umane siano promettenti per molte malattie neurologiche come il morbo di Parkinson, la corea di Huntington, le lesioni del midollo spinale e altre patologie, la complessità del morbo di Alzheimer e la difficoltà di distribuire le cellule staminali nelle regioni cerebrali interessate le rendono poco pratiche per un uso diffuso.
“Le cellule staminali, sebbene siano promettenti per altre malattie, non è molto probabile che vengano utilizzate per la malattia di Alzheimer, perché il modo in cui la sostituzione delle cellule staminali viene praticata nella ricerca clinica è l’impianto chirurgico di cellule staminali nelle regioni del cervello in cui si è verificata la degenerazione, e questo è abbastanza locale per quanto riguarda il morbo di Parkinson e l’Huntington, ma per l’intera corteccia cerebrale si tratta di fare decine di piccoli fori nel cranio”, afferma Sam Gandy, MD, PhD, direttore del Farber Institute for Neurosciences della Thomas Jefferson University di Philadelphia.
“C’è un’area abbastanza nuova che si concentra sull’identificazione delle cellule staminali che sono ancora presenti nel cervello adulto e che non si pensava fossero presenti”, spiega Gandy. “È ipotizzabile che se ce ne fossero in quantità sufficiente o se si riuscisse a distribuirle, e se avessero un potenziale di divisione sufficiente, si potrebbero stimolare a sostituire le cellule nervose morenti nel loro ambiente immediato, ma questo è ancora molto complicato”.
Il lavoro comporterebbe l’attivazione di cellule staminali dormienti, la loro trasformazione nel giusto tipo di cellula e quindi il loro spostamento nella parte del cervello in cui sono necessarie per riparare i danni, una serie di compiti che sono al di là delle nostre attuali capacità, dice Gandy.
Sheldon L. Goldberg, presidente e amministratore delegato dell’Alzheimer’s Association, dice al medico che poche o nessuna delle circa 800 richieste di finanziamento per la ricerca ricevute dall’associazione quest’anno riguardava la ricerca sulle cellule staminali.
Lo stato delle statine?
L’osservazione che sembra esistere un’associazione tra l’uso di farmaci per la riduzione del colesterolo, noti come statine, e una minore incidenza della malattia di Alzheimer ha spinto i ricercatori a verificare se questi farmaci possano anche contribuire a prevenirla. Come riportato da Doctor, diversi studi presentati alla conferenza indicano un legame tra i fattori di rischio delle malattie cardiache e l’Alzheimer.
Le statine hanno anche effetti antinfiammatori che potrebbero essere utili per i pazienti affetti da Alzheimer, e ci sono prove interessanti che indicano che i farmaci possono contribuire a ridurre la produzione di beta amiloide.
Finora, tuttavia, le prove relative alle statine e alla prevenzione della malattia di Alzheimer sono state contrastanti e almeno uno studio presentato al meeting suggerisce che i farmaci potrebbero essere meno efficaci nelle persone che hanno ereditato una forma di gene associata a un aumento del rischio di Alzheimer e di Alzheimer precoce.
“Non sappiamo se eliminando l’amiloide si eliminerà il quadro clinico”, spiega Khatchaturian al medico a proposito dell’attuale ricerca sulla malattia di Alzheimer. “Dobbiamo iniziare da qualche parte, ma potremmo ritrovarci con una grande delusione. Questa è la scienza. Non c’è certezza. Ma rispetto alla quantità di cose che non sapevamo, rispetto al campo totale di 10, 15, 20 anni fa, sono come un bambino in un negozio di giocattoli”.
Pubblicato originariamente il 23 luglio 2004.
Aggiornato dal punto di vista medico il 6 aprile 2005.
