Un nuovo studio ha ottenuto risultati entusiasmanti per un farmaco inibitore PARP mirato che attacca una debolezza unica nei tumori al seno aggressivi. Il ricercatore principale Andrew Tutt illustra i risultati.
Quando si sviluppa un tumore al seno HER2-negativo, c'è ancora un rischio di recidiva potenzialmente letale, nonostante i migliori trattamenti disponibili. Molte pazienti se la caveranno egregiamente. Ma purtroppo una percentuale significativa soccombe a un tumore al seno ricorrente nonostante i nostri migliori sforzi con la chirurgia, la radioterapia, la chemioterapia e la terapia ormonale. Quindi, se potessimo progettare un nuovo approccio terapeutico mirato alla natura particolare del loro tumore genetico, potremmo aggiungere un ulteriore passo per loro che ridurrebbe ulteriormente il rischio di recidiva.
In laboratorio abbiamo dimostrato che la causa del tumore al seno - questo difetto genetico in BRCA1 e BRCA2 - crea una debolezza nel tumore che potremmo colpire in modo specifico. È una sorta di tallone d'Achille. Per questo abbiamo collaborato con un'azienda biofarmaceutica per sviluppare un farmaco mirato, chiamato inibitore di PARP. Uno di questi era l'olaparib.
L'impulso per questa sperimentazione, lo studio OlympiA, che ha coinvolto 1.836 persone con tumore al seno ad alto rischio, in fase iniziale, HER2-negativo, è stato quello di dire: "Ok, abbiamo questo approccio e questo nuovo farmaco, che avevamo già dimostrato essere in grado di ritardare la progressione verso un tumore al seno avanzato e incurabile. Avevamo un segnale che diceva che questo farmaco fa qualcosa di efficace ed è tollerabile. Aiuta le persone a vivere più a lungo e meglio nel contesto metastatico. Possiamo prendere questo farmaco e somministrarlo a pazienti con uno stadio più precoce di cancro al seno genetico e curarne un numero maggiore? Possiamo ridurre le recidive pericolose per la vita? Questa è la domanda che ci siamo posti: Possiamo evitare che un maggior numero di donne sviluppi una recidiva potenzialmente letale del loro tumore al seno?
Sappiamo che il cancro al seno è più di una malattia. Sappiamo che il successo può arrivare se si mira a una particolare biologia, non solo trattando tutte le pazienti come se avessero una sola forma di cancro. La particolarità è che per questa forma genetica della malattia, che può essere una delle forme più aggressive, si può dire: "Beh, almeno ho un approccio mirato da aggiungere agli altri approcci terapeutici.
È una cosa speciale. Ciò non significa che queste pazienti non beneficino della terapia ormonale o della chemioterapia, se ne hanno bisogno. Ma c'è un elemento speciale in questo trattamento.
Quando si progetta uno studio come questo, si ha un obiettivo da raggiungere. Noi ci siamo posti l'obiettivo di ridurre del 30% il tasso di recidive invasive o pericolose per la vita. Pensavamo che ci sarebbe voluto un po' più di tempo per raggiungere questo obiettivo. In realtà, ciò che è stato sorprendente è che il comitato indipendente di monitoraggio dei dati ci ha raccomandato di interrompere lo studio in anticipo. Avevano fissato una data per esaminare i risultati e vedere se era necessario interrompere prima perché avevamo già una risposta, e in quel momento ci hanno detto che avremmo dovuto analizzare completamente i dati perché avevamo già una risposta. È stata una sorpresa.
L'altro aspetto è che puntavamo a una riduzione del 30%. In realtà, abbiamo ottenuto una riduzione del 42%. Non è una sorpresa, visto che l'effetto che stavamo testando era piuttosto potente, ma è stato bello raggiungere questo risultato.
Fortunatamente, la maggior parte delle donne con un tumore al seno in fase precoce se la cava molto bene con i normali trattamenti, come la chirurgia e la radioterapia. Ma bisogna essere molto onesti con le donne riguardo agli effetti collaterali del trattamento, e noi li valutiamo molto attentamente. Le persone non vogliono prendere qualcosa che le faccia sentire male. La compliance è un problema importante. Non ha senso somministrare un trattamento a chi lo assume solo per metà del tempo a causa del modo in cui si sente.
Questo farmaco ha effetti collaterali in questa sperimentazione. Non è una pillola di zucchero. Ma questi effetti collaterali erano tollerabili e gestibili. Si tratta di un farmaco che può causare malessere, stanchezza, anemia e alcuni effetti sull'immunità o sui globuli bianchi. Non c'era nulla di sorprendente in questi effetti collaterali e, se paragonati ad alcune delle cose a cui sottoponiamo le persone con i trattamenti per il cancro, non sembrano così male. Non si trattava di un confronto con la chemioterapia, perché tutti questi pazienti avevano già fatto la chemio. Si trattava di un confronto con il placebo in persone che avevano già subito altri trattamenti contro il cancro.
È chiaro che questo risultato ha già avuto un impatto sulle linee guida per il trattamento del cancro al seno, il che è fantastico. È un messaggio importante.
Quali sono le domande che ci rimangono? Si stanno progettando studi per analizzarle, tra cui: Possiamo effettivamente utilizzare questo approccio con persone con un rischio inferiore di recidiva della malattia per ridurre il trattamento? Potremmo usare questo farmaco in persone con rischio genetico di cancro al seno per sostituire i trattamenti più aggressivi come la chemioterapia, usando meno chemio e più di questi farmaci? Queste sono solo domande. Non abbiamo le risposte. Non è che potremmo, ma potremmo?
Con questo gruppo di pazienti che hanno un rischio genetico - sanno di essere portatori di una copia difettosa di BRCA1 o BRCA2 - la somministrazione di questo farmaco potrebbe in qualche modo impedire loro di ammalarsi di cancro al seno? È in questo caso che bisogna stare molto attenti ad avere un farmaco davvero sicuro. Non si vuole che persone sane senza cancro si ammalino.
Dobbiamo seguire questo studio per saperne di più sulla sicurezza a lungo termine. Questo è in corso. Ci è stato raccomandato di riferire i risultati di questo studio, ma questo non significa che smetteremo di esaminare i dati e di seguire queste domande sui profili di sicurezza a lungo termine. Se vogliamo fare uno studio di prevenzione, dobbiamo sapere che il farmaco è sicuro. Finora questo dato è davvero rassicurante e ha sollevato la questione di come potremmo considerare la prevenzione.
La parte più bella di questa storia è che va dritta alla causa di questo tumore - un tumore che si verifica solo nel 5% dei tumori al seno - ma un gruppo chiaramente identificabile di donne con una malattia comune. Come comunità, dobbiamo scoprire perché si verifica, informare le persone del loro rischio e cercare di aiutarle a gestirlo, ma anche a capire come trattare meglio la malattia.
Stiamo portando la potenza della biologia molecolare ad affrontare questo problema. Stiamo lavorando duramente per affrontare il fatto che questi farmaci non funzionano a lungo come vorrebbero in alcune persone, e in altre non funzionano affatto.
Ora, nella clinica oncologica, sappiamo che c'è una buona ragione per identificare il tipo di tumore al seno che si ha, perché ci può dire come trattarlo in modo diverso. Abbiamo dimostrato che c'è un motivo per farlo. I risultati di questa sperimentazione ce lo hanno dimostrato e abbiamo cambiato le indicazioni. Ora tutti vorranno sapere se hanno o meno una forma genetica di cancro al seno. Una volta che si sa di avere una comunità di donne con un rischio genetico definibile di questo tipo di tumore al seno, possiamo davvero iniziare a trovare il modo di aiutarle e trattarle in modo più efficace.
