I consulenti della FDA si esprimono sulla prima pillola antivirale per il COVID-19

Di Brenda Goodman, MA

30 novembre 2021 C Una pillola antivirale di Merck potrebbe aiutare alcuni pazienti ad alto rischio a sopravvivere a un'infezione da COVID-19 o a non finire in ospedale, anche se i rischi legati all'assunzione del farmaco non sono ancora del tutto noti, secondo un gruppo di esperti che consiglia la FDA nelle sue decisioni regolatorie per questo tipo di farmaci.

Il Comitato consultivo sui farmaci antimicrobici dell'FDA ha votato di stretta misura per autorizzare il farmaco molnupiravir, votando 13 a 10 per sostenere l'uso di emergenza, che richiede che un farmaco soddisfi uno standard di prove inferiore rispetto all'approvazione completa.

L'FDA non è vincolata dal voto del comitato, ma di solito segue il suo parere.

Se autorizzato dall'agenzia, il molnupiravir sarebbe il primo agente antivirale disponibile come pillola per il trattamento della COVID-19. Per il trattamento dell'infezione sono disponibili altri anticorpi monoclonali e il farmaco remdesivir, ma vengono somministrati per infusione.

Il Regno Unito ha già autorizzato l'uso del farmaco Mercks.

Si è trattato chiaramente di una decisione difficile, ha dichiarato il membro del comitato Michael Green, medico, esperto di malattie infettive pediatriche presso la University of Pittsburg School of Medicine.

Green ha detto di aver votato sì e che la capacità del farmaco di prevenire i decessi nello studio ha pesato molto sulla sua decisione. A suo avviso, date le incertezze sul farmaco, sia l'azienda che la FDA dovrebbero tenere sotto controllo i pazienti che lo assumono in futuro.

Se dovesse essere disponibile un agente orale alternativo con un profilo di sicurezza migliore e un profilo di efficacia uguale o migliore, l'agenzia potrebbe riconsiderare l'autorizzazione, ha detto.

Altri non sono d'accordo sul fatto che il farmaco debba essere immesso sul mercato.

Ho votato no, ha dichiarato Jennifer Le, PharmD, docente di farmacia clinica all'Università della California. Le ha detto che i modesti benefici del farmaco non superano tutti i potenziali problemi di sicurezza. Credo che siano necessari ulteriori dati di efficacia e sicurezza", ha detto.

I risultati iniziali della prima metà delle persone arruolate nello studio clinico hanno evidenziato che la pillola ha ridotto il rischio di ospedalizzazione o di morte del 50% nei pazienti a maggior rischio di esiti gravi a causa della COVID-19.

Ma i risultati successivi, rilasciati pochi giorni prima del meeting, hanno mostrato che l'efficacia del farmaco era scesa a circa il 30%.

Nell'analisi aggiornata, 48 dei 709 pazienti che assumevano il farmaco sono stati ricoverati o sono morti entro 29 giorni, rispetto ai 68 dei 699 che avevano ricevuto il placebo. Nel gruppo a cui è stato somministrato il molnupiravir si è verificato un decesso rispetto ai nove del gruppo placebo. Quasi tutti i decessi si sono verificati durante la prima fase dello studio.

Martedì scorso, Merck ha spiegato che l'efficacia del farmaco è sembrata diminuire, in parte, perché il gruppo placebo ha avuto meno ricoveri e decessi del previsto durante la seconda metà dello studio, facendo apparire il farmaco meno vantaggioso al confronto.

L'azienda ha dichiarato di non essere sicura del motivo per cui i pazienti del gruppo placebo siano andati molto meglio nei successivi arruolamenti dello studio.

L'efficacia di questo prodotto non è eccessivamente buona, ha dichiarato il membro del comitato David Hardy, medico, esperto di malattie infettive presso la Charles Drew University School of Medicine di Los Angeles. E credo che questo ci metta tutti un po' a disagio sul fatto che si tratti di una terapia avanzata perché si tratta di un farmaco orale piuttosto che di un farmaco endovenoso", ha detto durante le deliberazioni della commissione.

Penso che dobbiamo essere molto attenti a come consentire alle persone di usarlo, ha detto Hardy.

Molti di coloro che hanno votato a favore dell'autorizzazione ritenevano che l'uso del farmaco dovesse essere limitato alle persone non vaccinate ad alto rischio di esiti gravi della COVID-19, la stessa popolazione arruolata nello studio clinico. Le persone che hanno partecipato allo studio sono state considerate ad alto rischio se avevano più di 60 anni, se avevano un cancro, una malattia renale cronica, una malattia polmonare ostruttiva cronica, se erano obese, se avevano malattie cardiache o diabete.

Lo studio presenta alcune limitazioni significative che potrebbero influenzare l'utilizzo del farmaco. Le persone vaccinate non hanno potuto partecipare allo studio, quindi non si sa se il farmaco possa avere qualche beneficio per loro. Quasi due terzi della popolazione statunitense è completamente vaccinata. Lo studio non ha rilevato alcun beneficio aggiuntivo del farmaco rispetto al placebo nelle persone che avevano anticorpi rilevabili, presumibilmente a causa di una precedente infezione.

Gli studi sugli animali hanno rilevato che il farmaco, che uccide il virus costringendolo a commettere errori nel copiare il suo materiale genetico all'interno delle cellule, potrebbe interrompere la formazione delle ossa. Per questo motivo, l'azienda produttrice e l'FDA hanno concordato che il farmaco non dovrebbe essere utilizzato in soggetti di età inferiore ai 18 anni.

Gli studi sugli animali hanno inoltre indicato che il farmaco potrebbe causare difetti alla nascita. Per questo motivo, l'azienda ha dichiarato che il farmaco non dovrebbe essere somministrato a donne in gravidanza o in fase di allattamento e che i medici dovrebbero assicurarsi che le donne in età fertile non siano incinte prima di assumere il farmaco.

Alcuni membri del comitato ritengono che le donne in gravidanza e i loro medici dovrebbero avere la possibilità di scegliere se usare o meno il farmaco, dato che le donne in gravidanza sono ad alto rischio di esiti gravi di COVID-19 e le terapie infusionali potrebbero non essere disponibili in tutti i contesti.

Altri membri della commissione si sono detti a disagio nell'autorizzare il farmaco, dato il suo potenziale di mutazione del virus.

Il farmaco, che costringe il virus a mutare mentre copia il suo RNA, alla fine fa sì che il virus commetta così tanti errori nel suo materiale genetico che non può più produrre altro e il sistema immunitario lo elimina dall'organismo.

Il farmaco deve essere assunto per 5 giorni consecutivi e gli studi sulle cariche virali dei pazienti che lo assumono dimostrano che nei primi due giorni le cariche virali rimangono rilevabili mentre si verificano le mutazioni.

Gli studi dell'FDA dimostrano che alcune di queste mutazioni nella proteina spike sono le stesse che hanno aiutato il virus a diventare più trasmissibile e a sfuggire alla protezione dei vaccini.

Si tratta quindi di capire se chi assume il farmaco possa sviluppare una mutazione pericolosa e poi infettare qualcun altro, innescando la diffusione di una nuova variante.

Nicholas Kartsonis, medico, vicepresidente di Merck, ha dichiarato che l'azienda sta ancora analizzando i dati.

Anche se la probabilità è molto bassa, 1 su 10.000 o 1 su 100.000, che questo farmaco induca un mutante di emergenza per il quale i vaccini che abbiamo non sono in grado di coprire, ciò sarebbe catastrofico per il mondo intero, ha detto il membro della commissione James Hildreth, medico, immunologo e presidente del Meharry Medical College. Avete dati sufficienti sulla probabilità che ciò accada? Ha chiesto a Kartsonis della Merck.

Quindi non li abbiamo, ha detto Kartsonis.

Ha detto che, in teoria, il rischio di mutazione con il molnupiravir è lo stesso che si riscontra con l'uso di vaccini o terapie con anticorpi monoclonali.

Con tutto il rispetto, il meccanismo del vostro farmaco è quello di guidare [mutazioni genetiche], quindi non è lo stesso del vaccino. Non è la stessa cosa degli anticorpi monoclonali, ha detto.

Hildreth ha poi dichiarato di non sentirsi a suo agio nel votare a favore dell'autorizzazione, date le incertezze sui mutanti in fuga. Ha votato no.

Per me è stato un voto facile, ha detto.