Il primo vaccino contro la malaria è un'importante pietra miliare nonostante gli ostacoli da superare

Di Kaitlin Sullivan

2 dicembre 2021 -- Il parassita che causa la malaria può uccidere una persona entro 24 ore dalla comparsa dei sintomi. I sintomi dei pazienti sono simili a quelli dell'influenza, con febbre, mal di testa e brividi. Tutto inizia con una puntura microscopica.

Quando una zanzara infetta da malaria immerge la sua bocca aghiforme attraverso la pelle umana, rilascia forme immature dei parassiti, chiamate sporozoiti, nel flusso sanguigno della persona. Da lì, viaggiano verso il fegato e poi verso i globuli rossi. Le cellule infette esplodono, rilasciando milioni di parassiti figli chiamati merozoiti, che infettano altri globuli rossi. Il ciclo persiste fino a quando i parassiti non vengono uccisi, cosa sempre più difficile da fare.

Nei primi 15 anni di questo secolo, gli sforzi mondiali per ridurre la malaria hanno ridotto i casi del 40% e i decessi sono diminuiti di oltre il 60%. Ma nel 2015 i progressi si sono fermati. Da allora, la malaria è aumentata silenziosamente dopo che i casi erano diminuiti costantemente per oltre un decennio.

Gli scienziati sanno che i parassiti che causano la malaria si sono evoluti per resistere ai farmaci da sempre. Storicamente, queste mutazioni sono comparse prima nel Grande Delta del Mekong del Sud-Est asiatico, per poi diffondersi in Africa, in altre zone dell'Asia e in Sud America, ma questa volta è diverso.

Alla fine del 2019, gli scienziati del Ruanda hanno annunciato di avere ragione di credere che il F. plasmodium - di gran lunga il più comune dei cinque parassiti della malaria e il più letale - lungo il confine settentrionale del Paese con l'Uganda stesse mutando per resistere all'artemisinina, uno dei due farmaci partner usati in combinazione per trattare la malaria. Tale resistenza mette sotto pressione l'altro farmaco per debellare i parassiti da solo.

Una volta perso il farmaco partner, si verifica un fallimento del trattamento, afferma David A. Fidock, PhD, professore di microbiologia e immunologia alla Columbia University di New York.

Nell'ottobre di quest'anno, l'Organizzazione Mondiale della Sanità ha approvato il primo vaccino contro la malaria, il RTS,S/AS01 a base di proteine. Il vaccino a quattro dosi, promosso dall'importante sforzo di prevenzione del COVID-19, è un'importante pietra miliare a cui gli scienziati hanno lavorato faticosamente per decenni.

Ma gli esperti dicono che il vaccino da solo non è ancora sufficiente a fermare le infezioni da malaria.

Il vaccino può recuperare lo slancio nella riduzione della malattia, ma non può sostituire i farmaci, non è abbastanza efficace, dice Fidock.

Il primo vaccino

Il fatto che la malaria sia causata da parassiti, piuttosto che da batteri o virus, è il motivo per cui è stato così difficile sviluppare un vaccino contro di essa.

Il parassita P. falciparum possiede circa 5.300 geni che può utilizzare per eludere tutto ciò che l'ospite gli propone, afferma Dyann Wirth, PhD, professore di immunologia e malattie infettive presso la Harvard T.H. Chan School of Public Health.

Per fare un paragone, i virus più grandi ne hanno circa 200. Il SARS-CoV-2, il virus che provoca la COVID-19, ne ha solo 11.?

Il nuovo vaccino contro la malaria sarà più efficace se utilizzato insieme ai metodi di prevenzione esistenti, tra cui le zanzariere, gli insetticidi chimici e il trattamento di prima linea con artemisinina, o ACT. La minaccia della resistenza rimane.

Così come il virus che causa la COVID è mutato, anche i parassiti fanno lo stesso. Sono elementi viventi che vogliono sopravvivere e l'unico modo per farlo è mutare", afferma Pascal Ringwald, medico, che dirige l'Unità per la resistenza ai farmaci e il contenimento dei programmi globali sulla malaria dell'Organizzazione Mondiale della Sanità.

I parassiti devono essere colpiti in più fasi del loro ciclo vitale, che coinvolge due ospiti: la zanzara e l'uomo infetto. Attaccare in diverse fasi del loro ciclo di vita sembra essere la chiave per un trattamento vaccinale efficace.

Non si può dipendere da un solo vaccino, ma si possono usare più vaccini per colpire le diverse fasi di vita del parassita. Così, se un parassita è resistente a un vaccino in una fase, è possibile colpirlo in un'altra fase", spiega Solomon Conteh, virologo molecolare presso il National Institute of Allergy and Infectious Diseases. Il vaccino RTS,S colpisce i parassiti prima che possano infettare il fegato, ma questa è solo una fase del complesso ciclo di vita dei parassiti.

Un'eredità dannosa

C'è poi il fatto che l'uomo e le zanzare, e quindi i parassiti della malaria, si sono co-evoluti da quando esiste la nostra specie, così strettamente che i parassiti hanno lasciato un'impronta nel genoma umano. Le variazioni genetiche che riguardano i globuli rossi, in particolare l'anemia falciforme, sono probabilmente il risultato della malaria?

Questi tratti sono stati probabilmente selezionati dal parassita della malaria uccidendo gli esseri umani che non portavano queste mutazioni. Si tratta di una potente forza evolutiva, sia del parassita sull'uomo che dell'uomo sul parassita, e noi stiamo cercando di inserirci nel mezzo di questo processo evolutivo, dice Wirth.

L'interruzione del rapporto evolutivo tra l'uomo e la malaria è ulteriormente complicata da una resistenza ai farmaci senza precedenti. Sebbene alcune varianti siano emerse naturalmente, la maggior parte dell'evoluzione dei parassiti è stata il risultato di una migliore capacità di elusione da parte degli esseri umani.

Questo intervento crea una pressione estrema in cui solo i parassiti che si sono evoluti per eludere il trattamento possono sopravvivere, dice Wirth. Il parassita ha una grande variabilità intrinseca, dovuta soprattutto alla capacità di sfuggire alla risposta immunitaria umana. Quando progettiamo un vaccino, dobbiamo superare questa propensione a eludere il trattamento".

Uno studio pubblicato ad agosto ha confermato ciò che i ricercatori ritenevano vero nel 2019. In Ruanda sono state riscontrate prove di una clearance ritardata dei parassiti della malaria, il che significa che un farmaco non è subito efficace nel ridurre il numero di parassiti che hanno infettato l'organismo - un segno di resistenza parziale all'ACT a due farmaci. Si tratta della prima prova documentata di resistenza all'artemisinina in Africa, dove si verifica circa il 94% dei casi di malaria.

Le luci di allarme si stanno accendendo in Africa perché abbiamo un precedente in Asia. Sappiamo che la resistenza ai farmaci nella regione del Grande Delta del Mekong ha reso inutilizzabili diversi farmaci usati nell'ACT", dice Fidock. Il primo farmaco ha fallito e, poiché non funzionava così rapidamente, c'erano più parassiti da combattere con il farmaco partner e più opportunità per i parassiti di mutare. Una volta che il farmaco partner fallisce, si verifica un fallimento del trattamento. Allora si verifica un aumento sostanziale dei decessi.

Bersaglio mobile

Finora, la resistenza ai farmaci antimalarici è emersa in modo affidabile prima nella regione del Grande Mekong, che comprende parti di Cambogia, Laos, Myanmar, Thailandia, Vietnam e la provincia meridionale dello Yunnan in Cina. Gli scienziati lo hanno capito e hanno monitorato attentamente la regione per individuare qualsiasi accenno di resistenza ai farmaci. Quando è emersa, la strategia è stata quella di costruire una barriera di insetticidi, reti da letto e trattamenti aggressivi che impedissero al parassita di uscire dalla regione. A volte succedeva, e un essere umano portava il parassita in altri continenti, compresa l'Africa.

Ma per la prima volta non è così. Questa mutazione non può essere ricondotta all'Asia, l'unico altro luogo al mondo in cui esiste una resistenza all'ACT. Ciò significa che per la prima volta i parassiti sono mutati in modo indipendente per resistere al trattamento.

Il fatto che la resistenza all'artemisinina sia emersa in modo indipendente è qualcosa di completamente nuovo; rende più complicato il suo contenimento, dice Ringwald. Immaginate un incendio. Se c'è una foresta che brucia, è più facile da contenere, ma se ci sono cinque diverse foreste che bruciano allo stesso tempo, le cose si complicano notevolmente.

Secondo Fidock, i decessi per malaria in Senegal sono aumentati di 10 volte, una volta che il farmaco dominante per la malaria, la clorochina, ha iniziato a fallire in Africa occidentale, e si aspetta che la resistenza all'ACT si diffonda in tutto il continente, rendendo i nuovi trattamenti più importanti che mai.

I vaccini emergenti, anche se difficili da individuare, offrono un altro strumento che potrebbe alleggerire la pressione dei farmaci per il trattamento combinato se uno dei due partner fallisce.

La rinascita dell'interesse per lo sviluppo di un vaccino contro la malaria è un pezzo incredibilmente importante del puzzle del trattamento e della prevenzione della malaria, afferma Fidock. Nei prossimi anni, secondo Fidock, possiamo aspettarci altri sviluppi rivoluzionari, ma la sfida rimane complicata e probabilmente richiederà ancora un approccio su più fronti.

Un futuro promettente

La maggior parte delle persone che vivono in aree ad alta prevalenza di malaria sviluppano una certa immunità alla malattia entro l'adolescenza. Per questo motivo il vaccino RTS,S, che sta diventando disponibile in alcune zone dell'Africa, è stato creato per i bambini dai 5 anni in su. Ma una dose completa del vaccino è ancora efficace solo al 30% contro la morte. Gli esperti lo definiscono uno strumento contro la malaria, che è meglio utilizzare insieme ad altre difese.

Il vaccino non è efficace al 100%, quindi ci sono ancora persone che si ammalano e che vengono trattate con un farmaco, che è una terapia combinata a base di artemisina", spiega Conteh, che fa parte di un team che sta lavorando a un vaccino che avrebbe come bersaglio una fase diversa del ciclo di vita dei parassiti rispetto al vaccino RTS,S. I due potrebbero potenzialmente essere usati in tandem, ma le sperimentazioni sono ancora in corso.

I vaccini futuri dovranno anche affrontare l'effetto colabrodo, in cui i parassiti che appaiono abbastanza diversi al sistema immunitario sono in grado di scivolare attraverso la protezione.

Non è diverso da quello che abbiamo visto con il coronavirus. È molto efficace contro la versione originale e meno efficace contro la variante Delta, dice Wirth. Ci aspettiamo che questo possa accadere anche con i vaccini contro la malaria".

Gli alleli multipli, o versioni di un gene, potrebbero essere la risposta.

Il vaccino contro lo pneumococco contiene ben 24 tipi di antigeni diversi per proteggere da tutti i diversi ceppi. Non è raro adottare un approccio multiplo ai vaccini, e questo potrebbe essere usato per creare un vaccino contro la malaria che sia protettivo contro molte mutazioni diverse, dice Wirth.

Nonostante i suoi difetti, il vaccino RTS,S è il primo grande passo per capire quali tipi di vaccini potrebbero funzionare meglio in futuro. Secondo Wirth, la tecnologia dell'mRNA acquisita durante la ricerca del vaccino COVID-19 aprirà nuove porte per i vaccini contro altre malattie, tra cui la malaria.

Le zanzare si sono evolute con l'uomo per migliaia di anni; sono molto adattate al metabolismo umano. Penso che sia ingenuo pensare che riusciremo a trovare una pallottola magica, ma possiamo creare vaccini migliori", afferma l'esperta.