Quanto siamo vicini a una cura per il diabete di tipo 2?

Di Andrew Stewart, medico, raccontato a Hallie Levine

Il diabete di tipo 2 è uno dei maggiori problemi di salute al mondo. Colpisce circa 400 milioni di persone in tutto il mondo. Se non controllato, può portare a complicazioni pericolose come insufficienza renale, cecità, infarto e ictus. Ma mentre esistono oltre 30 diversi farmaci sul mercato per aiutare a gestire questa malattia e a prevenire questi problemi, nessuno fornisce una vera e propria cura.

Uno dei motivi è che fino a poco tempo fa non si comprendeva bene la portata del problema. Due decenni fa, se si chiedeva a un diabetologo di spiegare la causa del diabete di tipo 2, si rispondeva con l'insulino-resistenza. L'insulina è un ormone prodotto dal pancreas che aiuta il glucosio presente nel sangue a entrare nelle cellule dei muscoli, del grasso e del fegato, dove viene utilizzato per produrre energia. Ma in caso di resistenza all'insulina, le cellule muscolari, grasse ed epatiche non rispondono bene all'ormone. Di conseguenza, il pancreas deve produrre sempre più insulina per compensare. Con il tempo, questo può portare al diabete di tipo 2.

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Ora sappiamo che parte del problema risiede anche nelle cellule beta. Queste sono le cellule del pancreas che producono l'insulina. Il nostro corpo produce la maggior parte delle cellule beta nei primi anni di vita. Ma alcune persone ne producono più di altre. Di conseguenza, se più avanti nella vita iniziano a sviluppare una resistenza all'insulina, il loro corpo ha ancora abbastanza cellule beta per mantenere la produzione di insulina. Ma se non lo fanno, le cellule beta che hanno lavorano troppo e alla fine muoiono. Queste sono le persone che finiscono per avere il diabete di tipo 2.

Qui al Mount Sinai, il nostro obiettivo è trovare farmaci in grado di rigenerare queste cellule beta che producono insulina. Se si riuscisse in questo intento, sarebbe possibile curare il diabete di tipo 2. Nel 2015 abbiamo identificato un farmaco che potrebbe fare proprio questo, chiamato harmina. Questo farmaco, presente in natura in diverse piante di tutto il mondo, blocca un enzima nelle cellule beta chiamato DYRK1A. In questo modo, le cellule beta si moltiplicano. Il nostro studio ha rilevato che il trattamento con harmina ha effettivamente triplicato il numero di cellule beta nei topi diabetici. Questo, a sua volta, ha riportato i livelli di zucchero nel sangue alla normalità.

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Una combinazione funzionante

Sebbene questa sia una grande notizia, sapevamo che questo approccio non sarebbe stato sufficiente per ottenere risultati simili negli esseri umani. Abbiamo deciso di provare a combinare l'armonina con un'altra classe di farmaci per il diabete di tipo 2, noti come agonisti del GLP1R (alcuni esempi sono exenatide, liraglutide e lixisenatide). Questi farmaci agiscono su una specifica proteina presente nelle cellule beta che le spinge a produrre insulina. ?

Abbiamo prelevato cellule beta da persone normali e da persone affette da diabete di tipo 2. Ne abbiamo messe alcune in piastre di coltura e le altre le abbiamo trapiantate nei topi. Quando abbiamo combinato l'armonina con uno qualsiasi dei farmaci agonisti del GLP1R attualmente in commercio per il diabete, abbiamo visto grandi miglioramenti.

L'armonina da sola fa crescere le cellule beta di circa il 2% in un periodo di 24 ore. Ma se si aggiunge un agonista GLP1R, la crescita sale a circa l'8%. In alcuni casi, il numero di cellule beta è aumentato fino al 40% in soli 4 giorni. Questo ci fa essere molto ottimisti sulla possibilità di vedere risultati simili quando condurremo studi sull'uomo.

Potenziale cambio di rotta

Al momento, il nostro obiettivo è trovare il modo di assicurarci che questi farmaci arrivino direttamente alle cellule beta. Scherziamo sul fatto che è come avere un pacco da consegnare per migliorare le cellule beta, ma non conosciamo ancora l'indirizzo a cui spedirlo. Pensiamo di poterli collegare ad anticorpi monoclonali, molecole in grado di consegnare il nostro pacchetto - in questo caso i farmaci - direttamente alle cellule beta.

Perché questo sarebbe un tale cambiamento? Gli attuali farmaci per il diabete di tipo 2 funzionano tutti per ridurre l'assorbimento del glucosio o per avviare la produzione di insulina nel pancreas. Ma quando si smette di prenderli, la malattia ritorna.

L'unica soluzione promettente e permanente è la chirurgia bariatrica, che porta a una significativa perdita di peso e quindi spesso può causare la remissione del diabete. Ma non è una grande strategia per trattare 400 milioni di persone. Inverte la glicemia alta, ma non le complicazioni dovute al diabete. È costoso e, trattandosi di un intervento chirurgico, comporta tempi di recupero significativi e qualche rischio. Ma se riusciamo a perfezionare questo cocktail di farmaci, potenzialmente avremo un nuovo farmaco in grado di curare milioni di persone in tutto il mondo.