Nuovi trattamenti per il cancro al seno

Questi progressi nel trattamento del cancro al seno non sono all'orizzonte. Sono qui, proprio ora.

Revisione medica a cura di Charlotte E. Grayson Mathis, MD Dall'archivio del medico

Mentre alcuni nuovi promettenti trattamenti per il tumore al seno sono lontani anni dai normali regimi terapeutici, altri sono già sul mercato o dietro l'angolo.

I farmaci anti-angiogenesi sono ancora all'orizzonte per il trattamento del tumore al seno. Questi farmaci bloccano la formazione di nuovi vasi sanguigni che alimentano i tumori e li aiutano a crescere. Questi farmaci si sono dimostrati promettenti nel trattamento del cancro al colon e sono ora in fase di studio nelle pazienti con cancro al seno avanzato. Ma potrebbe passare del tempo prima che questi farmaci siano stati studiati a sufficienza per passare al trattamento del cancro al seno in fase iniziale.

Tuttavia, sono già disponibili nuovi trattamenti per il cancro al seno. Nell'ultimo anno, i medici hanno imparato molto di più su molte terapie mirate che molto presto potrebbero aiutare milioni di donne a vivere più a lungo e in salute dopo aver scoperto di avere un tumore al seno.

Abraxane e i farmaci con nanoparticelle legate all'albumina

A gennaio, i titoli dei giornali hanno annunciato l'uscita di un nuovo farmaco chemioterapico per il cancro al seno chiamato Abraxane. Tecnicamente, Abraxane non è un nuovo farmaco, ma un nuovo modo di somministrare un farmaco esistente.

Il paclitaxel, comunemente commercializzato come taxolo o taxotere, fa parte di molti regimi di chemioterapia, ma ha un grosso problema, dice Clifford Hudis, capo del Breast Cancer Medicine Service del Memorial Sloan-Kettering Cancer Center di New York. "Non si scioglie in acqua, il che significa che dobbiamo mettere i farmaci in solventi per distribuirli ai pazienti". Questi solventi possono causare una serie di effetti collaterali, tra cui gravi reazioni allergiche. I pazienti che assumono paclitaxel devono ricevere prima dosi massicce di altri farmaci, come steroidi e antistaminici, prima di sottoporsi alla chemioterapia.

Abraxane aggira questo problema. Un processo chiamato tecnologia delle nanoparticelle legate alle proteine crea minuscole particelle che legano il paclitaxel a una proteina naturale chiamata albumina. "Il legame crea piccoli pacchetti di paclitaxel - pensateli come piccole bolle - che possono essere disciolti in acqua", spiega Hudis. Questo significa che non c'è più solvente, che a sua volta significa che non ci sono più farmaci prima della chemioterapia e che non ci sono più gli effetti collaterali che li accompagnano. Inoltre, il tempo di infusione della chemioterapia è stato ridotto da più di tre ore a circa mezz'ora.

Questi vantaggi pratici sarebbero sufficienti a far gioire chiunque si sottoponga a chemioterapia. Ma potrebbe esserci anche un vantaggio in termini di efficacia del farmaco. In uno dei principali studi clinici che hanno portato all'approvazione di Abraxane da parte della FDA, le donne che hanno ricevuto questo farmaco hanno avuto un tasso di risposta alla chemioterapia quasi doppio rispetto alle donne che hanno ricevuto il normale Taxol. Ciò può essere dovuto in parte al fatto che, senza la necessità di solventi, le donne che ricevevano Abraxane potevano ricevere dosi più elevate di paclitaxel.

Oppure potrebbe essere coinvolto un altro fattore. Poiché l'albumina, che normalmente trasporta i nutrienti alle cellule, si accumula nei tumori in rapida crescita, è possibile che i pacchetti di Abraxane nelle loro "buste" di albumina vengano inviati per consegna espressa direttamente alle cellule tumorali. "Ci sono segnali che indicano che i recettori dell'albumina nel cancro al seno e in altre cellule tumorali raccolgono preferenzialmente questi pacchetti legati all'albumina", dice Hudis.

Se così fosse, ciò potrebbe avere implicazioni interessanti per altri farmaci chemioterapici utilizzati nel cancro al seno e in altri tipi di cancro, afferma Claudine Isaacs, MD, direttore del Clinical Breast Cancer Program presso il Lombardi Comprehensive Cancer Center del Georgetown University Medical Center di Washington, D.C. "Questo sistema di somministrazione probabilmente non sarà limitato al paclitaxel. In teoria, si potrebbe inserire in questi pacchetti qualsiasi farmaco chemioterapico, non solo il paclitaxel". Anni di esperienza con la chemioterapia dimostrano che la somministrazione è importante. "Lo stesso farmaco può avere un profilo di effetti collaterali molto diverso, nonché benefici e tassi di risposta potenzialmente diversi, a seconda di come viene somministrato".

Finora Abraxane è stato approvato dalla FDA solo per l'uso in pazienti con cancro al seno recidivato o metastatizzato. Tuttavia, molti farmaci approvati per la prima volta per l'uso in questo stadio della malattia si rivelano poi efficaci per le donne con tumore al seno in stadio più precoce.

Inibitori dell'aromatasi

Gli inibitori dell'aromatasi non sono nuovi. La FDA ha approvato il primo, Arimidex, nel settembre 2000. Molti studi di grandi dimensioni hanno recentemente confermato che queste terapie ormonali superano il tamoxifene, più comunemente usato, nel prevenire la recidiva del tumore nelle donne con tumori al seno ormono-positivi (tumori alimentati dagli estrogeni).

Poiché agiscono solo sugli estrogeni prodotti al di fuori delle ovaie, gli inibitori dell'aromatasi sono efficaci solo nelle donne in postmenopausa. Ma per queste donne, l'Arimidex e i suoi farmaci gemelli, come l'Aromasin e il Femara, offrono un piccolo ma fondamentale vantaggio rispetto al tamoxifene (dal 4% al 5%) nella prevenzione delle recidive del cancro.

"L'importante è che questi farmaci riducano significativamente le recidive tardive", afferma Isaacs. Ma osserva che i ricercatori non sanno ancora quale sia la strategia migliore: assumere un inibitore dell'aromatasi al posto del tamoxifene, come prima terapia dopo l'intervento chirurgico per il tumore al seno (chiamata terapia adiuvante) o iniziare il trattamento con tamoxifene e passare a un inibitore dell'aromatasi dopo due-cinque anni.

Secondo Isaacs, i principali studi si stanno occupando di queste questioni. Per il momento, sappiate che gli inibitori dell'aromatasi dovrebbero far parte dell'equazione per ogni donna in postmenopausa con tumore al seno ormonale positivo. Questa è la nuova raccomandazione dell'American Society for Clinical Oncology.

"Ci sono sicuramente effetti collaterali, come l'osteoporosi e i dolori muscolari e articolari, e altri potrebbero sempre emergere. Gli inibitori dell'aromatasi potrebbero non essere adatti a tutti questi casi", afferma Isaacs. "Ma dovrebbero essere presi in seria considerazione".

Herceptin

Circa il 25% dei tumori al seno presenta un numero eccessivo di copie di un gene chiamato HER2neu, che aiuta a controllare la crescita, la divisione e la riparazione delle cellule. Quando ci sono copie in più di questo gene, l'organismo spesso produce una quantità eccessiva di proteina HER2neu e le cellule possono crescere senza controllo. I tumori al seno HER2-positivi possono essere molto aggressivi.

Per diversi anni, il farmaco Herceptin è stato utilizzato per trattare le donne con tumore al seno HER2-positivo con metastasi o recidive. Si tratta di un tipo di farmaco noto come anticorpo monoclonale. Funziona come un missile a ricerca di calore, che colpisce le cellule che producono una quantità eccessiva di proteina HER2neu. Usato insieme alla chemioterapia o da solo, Herceptin può ridurre le dimensioni del tumore e aumentare le probabilità di sopravvivenza complessiva e di sopravvivenza libera da malattia di una donna.

Ma gli studi che hanno portato all'approvazione di Herceptin da parte della FDA sono stati condotti su donne con tumore al seno avanzato. Herceptin funzionerebbe altrettanto bene nelle donne con malattia in fase iniziale? Nell'ultimo anno, una promettente ricerca ha indicato che la risposta potrebbe essere affermativa.

In uno studio pubblicato lo scorso giugno, gli scienziati dell'University of Texas M.D. Anderson Cancer Center di Houston hanno esaminato le donne con malattia mammaria HER2-positiva in fase iniziale. Hanno scoperto che più del doppio delle donne che hanno ricevuto Herceptin come parte della chemioterapia prechirurgica ha visto scomparire completamente il tumore rispetto alle donne che hanno ricevuto la sola chemioterapia. I risultati sono stati così sorprendenti che i ricercatori hanno interrotto lo studio in anticipo, dopo aver arruolato solo 42 delle 164 pazienti previste.

"Più del 65% dei pazienti trattati con Herceptin ha avuto un tasso di risposta completa, rispetto al 26% dei pazienti che hanno ricevuto solo la chemioterapia", afferma Aman Buzdar, MD, vice presidente del dipartimento di oncologia mammaria e medica presso l'M.D. Anderson Cancer Center.

Perché Herceptin non è ancora stato approvato per l'uso nel cancro al seno HER2-positivo in fase iniziale? In primo luogo, per le dimensioni relativamente ridotte dello studio e, in secondo luogo, per le preoccupazioni relative ai suoi effetti collaterali. In una piccola percentuale di pazienti, Herceptin può causare danni al cuore e talvolta anche insufficienza cardiaca. (Anche alcuni comuni farmaci chemioterapici possono farlo).

Sono attualmente in corso quattro studi clinici randomizzati su larga scala per identificare meglio i benefici e i rischi di Herceptin. "È molto probabile che Herceptin sia una terapia efficace nella malattia in fase iniziale, sulla base di quanto abbiamo visto nel cancro al seno metastatico", afferma Hudis dello Sloan-Kettering. "Ma non è ancora chiaro quale sarà l'impatto sulla sopravvivenza e sui tassi di recidiva e quale potrebbe essere il prezzo per un'ampia popolazione in termini di insufficienza cardiaca. Se miglioriamo i tassi di sopravvivenza del 2%, ma causiamo un'insufficienza cardiaca significativa nel 4% dei pazienti, è difficile capire cosa fare dopo".

Nel piccolo gruppo di pazienti dell'M.D. Anderson che hanno ricevuto Herceptin, dice Buzdar, nessuno finora ha sviluppato problemi cardiaci a quasi due anni dal trattamento. Alcuni medici hanno prescritto Herceptin "off-label" per le donne con tumore al seno non metastatico, ma sia Hudis che Isaacs sono cauti. Raccomandano alle donne con tumore al seno in fase iniziale di assumere Herceptin solo se sono inserite in uno studio clinico, fino a quando non saranno date risposte a ulteriori domande sui rischi e i benefici del farmaco.

Quando si tratta di rispondere alla chemioterapia, non tutti i tumori al seno sono uguali. Finora i medici non sono stati in grado di prevedere con precisione quali donne trarrebbero maggiori benefici dalla chemioterapia e quali no. Pertanto, la politica è stata spesso quella di "Quando si è in dubbio, fare la chemioterapia".

Ora, alcuni studi dimostrano che un nuovo test genetico, noto come Oncotype DX 21-gene test, non solo valuta la probabilità di recidiva del tumore al seno per molte pazienti con tumore al seno in fase iniziale, ma prevede anche quanto la chemioterapia possa aiutare queste donne. Questo nuovo test può dare ad alcune donne a basso rischio la possibilità di saltare i rigori della chemioterapia, mentre rassicura altre che il trattamento, spesso difficile, che stanno ricevendo ha un beneficio chiaramente definito.

Per le donne che hanno un tumore al seno positivo agli ormoni che non si è ancora diffuso ai linfonodi, il test Oncotype analizza 21 geni correlati al tumore al seno presenti nell'organismo da cui dipendono le cellule tumorali, tra cui il recettore degli estrogeni, HER2 e i geni di proliferazione. I risultati vengono quindi suddivisi in punteggi a basso, medio e alto rischio.

Le donne del gruppo a basso rischio, circa la metà delle pazienti studiate, otterrebbero solo un beneficio minimo, se non nullo, dalla chemioterapia. Le donne del gruppo ad alto rischio avrebbero un'alta probabilità di trarre beneficio dalla chemioterapia.

"Ciò suggerisce che per le donne con tumore al seno ormonale negativo ai linfonodi, saremo in grado di usare questo test per determinare chi andrà molto bene con il solo tamoxifene e non avrà bisogno della chemioterapia, e chi invece beneficerà di un trattamento aggiuntivo con la chemioterapia", afferma Isaacs.