Un gene mutante impedisce alle persone a rischio di ammalarsi di Alzheimer
Di Dennis Thompson
Giornalista di HealthDay
MERCOLEDI' 1 GIUGNO 2022 (HealthDay News) -- Il gene APOE4 è il fattore genetico più potente che determina il rischio di sviluppare la malattia di Alzheimer ad insorgenza tardiva.
"Probabilmente il rischio aumenta di due o tre volte se si ha una copia di APOE4, e se si hanno due copie di APOE4, probabilmente il rischio aumenta di circa dieci volte", ha detto il dottor Michael Greicius, professore di neurologia alla Stanford Medicine.
Ma questa storia si è appena complicata, in un modo che potrebbe potenzialmente salvare il cervello di milioni di persone che hanno ereditato il gene APOE4.
Un gruppo di ricerca internazionale guidato da Greicius ha scoperto una rara mutazione che di fatto annulla il rischio di Alzheimer posto dal gene APOE4.
La variante R251G cambia un solo amminoacido nel gene dell'apolipoproteina E (APOE), ma questa semplice alterazione sembra neutralizzare il rischio di Alzheimer normalmente causato dall'APOE4, hanno detto i ricercatori.
A differenza della maggior parte delle persone con APOE4, le persone con la mutazione R251G non hanno un rischio maggiore di sviluppare l'Alzheimer, secondo un comunicato stampa di Stanford.
"Forse 1 persona su 1.000 che è portatrice di questo gene ad alto rischio è anche portatrice di una variante protettiva nella stessa copia del gene che essenzialmente prende il rischio elevato e lo riduce", ha detto Greicius.
Questa scoperta potrebbe aiutare a districare il mistero trentennale del perché l'APOE4 sia un fattore di rischio così potente per l'Alzheimer, ha detto Greicius.
I primi studi che collegavano l'APOE4 alla malattia degenerativa del cervello sono stati pubblicati negli anni '90, ma nessuno ha ancora capito come il gene aumenti effettivamente il rischio.
"Non ci vorrà molto perché gli scienziati di base inseriscano questa stessa variante genetica in un modello cellulare e si chiedano come l'APOE si comporti diversamente con questa variante", ha detto Greicius, aggiungendo che i ricercatori di laboratorio potrebbero anche inserire la variante R251G nei topi.
"I modelli di topo richiedono un paio di anni per essere allevati e invecchiati, ma ora tutto questo dovrebbe essere fatto molto più rapidamente", ha detto Greicius. "Quindi sono davvero entusiasta di diffondere la notizia e di far sì che alcuni dei miei colleghi di scienza di base nel campo approfondiscano davvero il meccanismo".
Heather Snyder, vicepresidente dell'Associazione Alzheimer per le relazioni mediche e scientifiche, concorda sul fatto che "il ruolo esatto dell'APOE non è ben compreso nell'Alzheimer".
"L'idea che esistano ulteriori varianti dell'APOE che possono ridurre il rischio di Alzheimer è molto interessante", ha detto Snyder. "Comprendere meglio questa biologia è molto importante, in modo da poter trarre spunti da queste nuove varianti che potrebbero tradursi in possibili bersagli per le terapie".
Per questo studio, pubblicato il 31 maggio sulla rivista JAMA Neurology, Greicius e i suoi colleghi hanno analizzato enormi serie di dati genetici che comprendevano più di 544.000 persone. Tra questi, l'analisi dei geni di oltre 67.000 persone affette da Alzheimer, 28.000 persone che hanno un parente stretto affetto da Alzheimer e 340.000 persone sane con cui confrontarle.
Tutti sono portatori di una versione del gene APOE, che aiuta principalmente a gestire l'uso del colesterolo nel corpo, ha detto Greicius. Il colesterolo è importante per il normale funzionamento delle cellule, in quanto ingrediente chiave delle pareti cellulari.
"Pensiamo che la normale funzione dell'APOE abbia molto a che fare con il trasporto del colesterolo tra le cellule sia nel cervello che nel resto del corpo", ha detto Greicius.
Come tutti i geni del corpo, le persone ereditano due copie di APOE dai genitori.
La versione più comune del gene, APOE3, non influenza affatto il rischio di Alzheimer. Un'altra, chiamata APOE2, protegge effettivamente dall'Alzheimer.
E poi c'è l'APOE4.
Circa il 25% delle persone di origine europea possiede una copia di APOE4.
Analizzando tutti questi dati genetici, i ricercatori hanno scoperto che la variante R251G sembra ridurre il rischio di Alzheimer delle persone che hanno ereditato l'APOE4.
"Ciò che è davvero entusiasmante della nuova variante R251G è che è sempre coereditata con APOE4", ha detto Greicius. "Si tratta di un elemento che riduce il rischio nelle persone che sono più a rischio perché hanno l'APOE4.
"In pratica dimostra che la natura ha trovato un modo, attraverso la genetica, di mitigare il rischio APOE4", ha detto Greicius.
Ancora più interessante è il punto in cui R251G influisce sul gene APOE4, ha aggiunto.
Le proteine prodotte dall'APOE4 hanno due parti principali, una che si lega alle proteine e un'altra che si lega al colesterolo, ha detto Greicius.
"La nuova variante protettiva che stiamo descrivendo si trova in realtà nella parte della proteina che si lega ai lipidi come il colesterolo o altri grassi", ha detto Greicius. "Si trova in una regione distinta della proteina APOE4".
Il team di ricerca ha esaminato anche una seconda mutazione protettiva che riduce il rischio di Alzheimer di circa il 60%, come riporta lo studio. Questa variante, chiamata V236E, è coereditata con il comune gene APOE3 e fornisce un livello di protezione simile a quello di APOE2.
"Se riusciamo a capire meglio come le mutazioni attenuano il rischio, questo potrebbe aprire la porta a possibili bersagli terapeutici e/o biologici su cui puntare per lo sviluppo di una terapia", ha detto Snyder.
Ulteriori informazioni
Il National Institutes of Health degli Stati Uniti offre ulteriori informazioni sui rischi genetici della malattia di Alzheimer.
