I geni: come influiscono sul cancro del polmone

Il cancro al polmone e i geni sono collegati, ma probabilmente non nel modo in cui si potrebbe pensare.

Non vediamo queste persone molto spesso, perché la maggior parte delle persone affette da cancro ai polmoni non ha una causa ereditaria", afferma Kerry Kingham, consulente genetica del cancro presso la Stanford Health Care.

Ci sono alcune eccezioni. Se più membri di una famiglia sono affetti da cancro ai polmoni senza cause esterne evidenti (come il fumo), è consigliabile rivolgersi a un consulente genetico.

Ma anche in queste [persone], spesso non troviamo la causa".

Solo l'1% circa dei casi di cancro al polmone deriva da mutazioni ereditarie.

E quando troviamo le mutazioni ereditarie e siamo in grado di testare altri membri della famiglia, non ci sono linee guida davvero valide che ci dicano esattamente cosa fare per loro, al di fuori di uno screening più attento", dice Kingham.

Ciò che è molto più importante, dice, è testare le cellule tumorali dopo la diagnosi.

Il legame più comune

Piccoli pezzi di materiale genetico (che il medico può chiamare "proteine") all'interno di cellule di tessuto polmonare precedentemente sane possono cambiare, o mutare, per formare cellule tumorali. Quando le cellule si dividono, continuano a trasmettere questi cambiamenti, o mutazioni, a nuove cellule, che formano il tumore.

I medici non sanno quali siano le cause di queste mutazioni. Ma non si ereditano dai genitori e non si possono trasmettere ai figli. Né è colpa vostra se le prendete. Queste mutazioni accadono e basta, dice Kingham. Non sono dovute a qualcosa che avete fatto o non avete fatto.

Non è colpa di nessuno. Non è colpa di ciò che avete mangiato. Per la maggior parte delle persone, dice Kingham, non è perché si guarda male la luna o si conduce uno stile di vita non sano.

È solo che a volte le cellule commettono errori quando si dividono.

Quando i test genetici sono più importanti

Alcune mutazioni genetiche del cancro del polmone possono aiutare i medici a definire un piano di trattamento. I medici chiamano queste mutazioni biomarcatori.

Alcuni biomarcatori del cancro del polmone sono importanti da comprendere e trattare in modo diverso, afferma Heather Wakelee, MD, oncologo toracico, professore e capo della Divisione di Oncologia Medica presso lo Stanford University Medical Center.

L'EGFR (recettore del fattore di crescita epidermico) è probabilmente il più comune. Circa il 10%-15% dei tumori polmonari non a piccole cellule è positivo all'EGFR, il che significa che presenta una mutazione del gene EGFR.

Si tratta di quella che i medici chiamano mutazione driver, ovvero la ragione per cui esiste il cancro. Questa mutazione è spesso presente in alcune persone affette da tumore al polmone, come ad esempio:

• Non fumatori

• Donne

• Persone di origine asiatica o dell'Asia orientale

• Persone con adenocarcinoma polmonare (un tipo di cancro ai polmoni)

• Giovani adulti con carcinoma polmonare (la metà di questi casi è positiva all'EGFR).

Ma tutti coloro che hanno ricevuto una diagnosi di tumore polmonare non a piccole cellule (NSCLC) dovrebbero sottoporsi al test EGFR, non solo quelli appartenenti a questi gruppi ad alto rischio, afferma Wakelee.

È davvero fondamentale che tutti i tumori del polmone non a piccole cellule siano testati per l'EGFR, a prescindere dallo stadio, afferma Wakelee.

E non solo per l'EGFR. Esistono almeno altri sette biomarcatori genici che il medico dovrebbe analizzare in caso di diagnosi di tumore al polmone.

Essi comprendono:

• ALK

• ROS1

• RET

• MET

• BRAF

• NTRK

• HER2

Ciascuno di essi rappresenta fino al 5% dei casi di NSCLC.

Il motivo per cui questi test sono così importanti per le persone affette da NSCLC è che gli scienziati hanno progettato terapie oncologiche mirate per i tumori con queste particolari mutazioni genetiche.

Se troviamo una mutazione del tumore, possiamo trattarlo con un farmaco migliore, spesso più tollerato oltre che più efficace, dice Wakelee. Questo è vero per otto geni diversi, e quindi è molto importante che i tumori siano testati per questi prima dell'inizio del trattamento, quando possibile".

In parole povere, questi farmaci prendono di mira una proteina che è bloccata in posizione on e la spengono.

La maggior parte dei farmaci mirati può essere assunta sotto forma di pillola a casa, invece della chemioterapia per via endovenosa in ospedale. E non solo sono più efficaci, ma di solito sono molto più semplici per il sistema rispetto ad altri trattamenti contro il cancro, dice Wakelee.

Quando c'è un gene valido da colpire, queste terapie riducono i tumori più della chemioterapia o dell'immunoterapia, e spesso il trattamento funziona più a lungo.

Per le persone con NSCLC in stadio iniziale che hanno subito un intervento chirurgico, un farmaco contro l'EGFR chiamato osimertinib (Tagrisso) può ritardare il ritorno del tumore e rendere meno probabile la sua diffusione al cervello.

Anche le persone con NSCLC EGFR-positivo in stadio IV possono ricevere Tagrisso, perché ha maggiori probabilità di ridurre il tumore e di funzionare più a lungo di qualsiasi altro tipo di trattamento.

Il carcinoma polmonare a piccole cellule non ha ancora terapie mirate approvate, anche se gli studi clinici continuano a esplorare questa possibilità.

L'importanza della pazienza

Oltre al pannello di test genetici (a volte chiamati test molecolari), il medico dovrebbe analizzare un altro biomarcatore, chiamato PD-L1. I livelli di questa proteina suggeriscono se si ha una maggiore probabilità di rispondere al trattamento con farmaci immunoterapici.

Questo può rendere le cose più complicate, dice Wakelee, perché i risultati di PD-L1 arrivano in genere molto prima dei risultati della mutazione.

Un PD-L1 elevato spesso significa che l'immunoterapia può avere successo.

E quindi si è tentati di agire solo su questo, dice Wakelee. Ma non è sempre la strada migliore. In presenza di alcune mutazioni, come quella dell'EGFR, l'immunoterapia potrebbe fare più male che bene. E potrebbe rendere più tossiche per il sistema le future terapie mirate.

Ecco perché, dice Wakelee, è importante aspettare di ricevere tutti i risultati prima di prendere qualsiasi decisione.

E questo è solo un esempio delle possibili complicazioni. In alcuni casi, i fattori tumorali sono così complessi che l'équipe sanitaria si riunirà con un gruppo chiamato "molecular tumor board" composto da una combinazione di:

• Medici esperti

• Oncologi medici

• Chirurghi

• Radioterapisti

• Ricercatori

• Genetisti

• Patologi

Per chi ha appena ricevuto una diagnosi di tumore al polmone al quarto stadio, l'attesa può essere incredibilmente stressante, dice Wakelee. La maggior parte delle persone vuole iniziare subito il trattamento. Ma è davvero importante aspettare per avere un quadro completo del tumore e capire quale sia l'opzione migliore.

Non solo i fumatori

Può esistere un brutto stigma secondo il quale se si ha il cancro ai polmoni lo si deve aver causato fumando. È una cosa spiacevole, afferma Yasir Y. Elamin, medico, oncologo medico toracico e professore assistente di oncologia medica toracica presso l'University of Texas MD Anderson Cancer Center.

Ma è anche falso.

Sebbene il fumo sia ancora il principale fattore di rischio per la malattia (a parte l'età), fino a 1 persona su 5 che muore di cancro ai polmoni ogni anno non ha mai fumato. Ciò pone il cancro ai polmoni in cima alla lista dei tumori più letali negli Stati Uniti nelle persone che non hanno mai fumato.

Non credo che nessuno meriti di ammalarsi di cancro ai polmoni, sia che si tratti di un fumatore che di un non fumatore. Ma credo che dobbiamo sempre più capire che il cancro ai polmoni non è una malattia legata esclusivamente al fumo, dice Elamin.

Questo è particolarmente vero per i tumori polmonari che rispondono alle terapie mirate.

Per la maggior parte, non sono legati al fumo. Dice Elamin. Penso che sia un promemoria molto doloroso del fatto che il cancro ai polmoni non è legato solo al fumo. Si spera quindi che ci aiuti a rimuovere un po' di stigma intorno a questo fenomeno.

Il futuro delle terapie mirate

Le terapie mirate possono migliorare la qualità della vita con minori effetti collaterali e migliori risultati. Tuttavia, queste terapie sono fonte di frustrazione. Una di queste è che le persone tendono a sviluppare una resistenza nei loro confronti.

È una delle tristi realtà delle terapie mirate, dice Elamin.

Potrebbero volerci 2 o 3 anni, ma alla fine quasi tutte le persone che assumono terapie mirate sviluppano una resistenza, soprattutto quelle che iniziano il trattamento negli ultimi stadi della malattia. Molte nuove ricerche si concentrano su come superare questo problema.

Ci stiamo concentrando su come e perché si sviluppa la resistenza, dice Elamin.

La speranza è di trovare il modo di ritardare o superare la resistenza o, meglio ancora, di prevenirla.

Nel complesso, però, Elamin è molto fiducioso. Elamin sottolinea un recente studio sul farmaco alectinib (Alecensa), una terapia mirata per il biomarcatore ALK. La ricerca ha rilevato che oltre il 60% delle persone con NSCLC in fase avanzata che hanno assunto il trattamento sono vissute per almeno 5 anni in più.

Immaginate la differenza, dice. Quando stavo facendo la mia formazione, la sopravvivenza a 5 anni per lo stesso gruppo era del 5-6%. È incredibile.

Naturalmente, il 60% non è l'obiettivo, ma Elamin rimane incoraggiato.

"Speriamo di arrivare un giorno al 90 o al 100%. Ma credo che abbiamo fatto progressi e, in questo caso, i numeri parlano da soli".