I farmaci possono prevenire l'insorgenza del diabete di tipo 2? I TZD sono promettenti, ma hanno i loro svantaggi.
L'approccio medico tradizionale al diabete consiste semplicemente nel gestirlo una volta diagnosticato. Poiché non esiste una cura, l'enfasi è posta sul mantenimento della glicemia il più vicino possibile alla normalità - di solito con l'esercizio fisico e la perdita di peso abbinati ai farmaci - e sulla gestione delle complicazioni quando si presentano. Tuttavia, questo tipo di trattamento può consentire alle persone con diabete di avere una vita piena e relativamente normale, ma non riesce ad affrontare le cause alla radice della malattia.
Thomas Buchanan, MD, professore di medicina presso la University of Southern California, ritiene che proprio per questo motivo sia necessario cambiare l'orientamento del trattamento del diabete.
"In genere, nel trattamento del diabete, l'attenzione si concentra sulla glicemia", afferma Buchanan, che è anche direttore del centro di ricerca clinica della Keck School of Medicine. "Ma non si pensa abbastanza alla malattia vera e propria che causa il problema".
Per affrontare questo problema, Buchanan ha guidato lo studio Troglitazone in Prevention of Diabetes (TRIPOD), che ha trattato donne a rischio di sviluppare il diabete di tipo 2 con una classe di farmaci chiamati glitazoni o tiazolidinedioni, o più comunemente TZD. I risultati sono stati drammatici: I farmaci erano apparentemente efficaci nel prevenire l'insorgenza della malattia.
Dato che all'orizzonte potrebbe esserci un'epidemia di diabete di tipo 2 - dovuta principalmente all'aumento dei livelli di obesità negli Stati Uniti e nel resto del mondo - la prevenzione del diabete è una priorità urgente per la salute pubblica. I TZD potrebbero essere parte della soluzione.
I TZD e lo studio TRIPOD
A differenza di alcuni farmaci utilizzati per il trattamento del diabete, il principale punto di forza dei TZD come trattamento non risiede nella loro capacità di aumentare direttamente la produzione di insulina o di abbassare i livelli di glucosio. I TZD agiscono invece a un livello diverso, agendo sulle cellule beta del pancreas.
Affinché l'organismo utilizzi il glucosio nel sangue come energia, le cellule beta secernono l'ormone insulina. Quando l'insulina circola nell'organismo, si attacca alle singole cellule; una volta attaccata, la cellula diventa ricettiva al glucosio e lo assorbe, fornendo energia. In molte persone che sviluppano il diabete di tipo 2, l'organismo diventa meno sensibile all'insulina - una condizione chiamata insulino-resistenza - rendendo più difficile l'assorbimento del glucosio dal flusso sanguigno.
Le cellule pancreatiche rispondono producendo più insulina per compensare questa resistenza. Sebbene le cellule beta possano essere in grado di produrre una quantità di insulina sufficiente a mantenere il glucosio nel sangue a livelli normali per un certo periodo di tempo, l'aumento della produzione di insulina può alla fine richiedere un pedaggio. Le cellule beta possono essere compromesse e la loro capacità di produrre insulina diminuisce, causando una carenza di insulina. L'organismo diventa meno capace di elaborare gli zuccheri nel sangue, i livelli di zucchero nel sangue aumentano e può insorgere il diabete di tipo 2. Si stima che circa 70-80 milioni di americani siano affetti da sindrome da insulino-resistenza e che 17 milioni abbiano il diabete di tipo 2.
Buchanan ritiene che i TZD possano impedire alle cellule beta di sovraccaricarsi e consumarsi. Prevenendo questo fenomeno, la resistenza all'insulina non peggiorerebbe e, per estensione, si potrebbe arrestare lo sviluppo del diabete di tipo 2.
Nello studio TRIPOD, 235 donne ispaniche precedentemente affette da diabete gestazionale (che si sviluppa durante la gravidanza) e ad alto rischio di sviluppare il diabete di tipo 2 sono state trattate con il TZD Rezulin (troglitazone) e poi con un altro TZD, Actos. Buchanan e i suoi colleghi hanno scoperto che i TZD stabilizzavano la funzione delle cellule beta e portavano a una riduzione del 55% del diabete rispetto al gruppo placebo. È sorprendente notare che i benefici dei farmaci sembravano durare anche dopo l'interruzione dell'uso.
"Questo è stato uno dei risultati più sorprendenti", racconta Buchanan. "Abbiamo scoperto che nelle persone che non avevano il diabete, l'effetto preventivo del farmaco persisteva otto mesi dopo la sua interruzione".
I dettagli tecnici: Come funzionano i TZD
Il meccanismo esatto con cui i TZD migliorano la funzione delle beta-cellule non è del tutto chiaro. La teoria più accreditata è che i TZD attivino un recettore comune nelle cellule adipose, chiamato recettore nucleare perossisomale attivato dal proliferatore-gamma, o PPAR-gamma. Questi recettori influenzano il modo in cui vengono metabolizzati il glucosio e i grassi e, una volta attivati, aumentano l'assorbimento delle cellule grasse; ciò stimola anche il metabolismo del glucosio e riduce la produzione di nuovo glucosio da parte del fegato.
L'aspetto particolarmente interessante è che i TZD possono effettivamente aumentare la quantità totale di grasso in una persona, ma sembrano causare una ridistribuzione del grasso in modi che possono contribuire ad aumentare la sensibilità all'insulina. Il grasso viscerale - il grasso che circonda gli organi dell'addome - sembra essere collegato allo sviluppo dell'insulino-resistenza, mentre il grasso sottocutaneo - il grasso sotto la pelle in altre parti del corpo - non lo è. I TZD sembrano ridurre la quantità di grasso viscerale e aumentare la quantità di grasso sottocutaneo.
Altri benefici
A prescindere dagli effetti sulle cellule beta, i TZD possono ridurre i rischi cardiovascolari del diabete. Dato che i problemi cardiaci e gli ictus sono tra le complicazioni più letali del diabete, questo potrebbe rivelarsi un effetto importante dei farmaci.
Anche se i TZD sono in grado di ridurre il glucosio, la loro capacità di farlo è modesta rispetto ad altri farmaci.
"I TZD non sono molto potenti se usati come monoterapia", afferma David Nathan, direttore del centro di diabetologia del Massachusetts General Hospital e professore di medicina alla Harvard Medical School. "In effetti, sono molto meno potenti delle sulfoniluree o della metformina [farmaci standard per il diabete]". Nathan dice al medico che i maggiori benefici potrebbero derivare dalla combinazione dei TZD con altri farmaci, anche se avverte che i risultati di tale combinazione non sono ancora del tutto noti.
Un altro beneficio potenzialmente significativo dei TZD è che sembrano ridurre i livelli di acidi grassi liberi nel sangue, un nuovo punto di attenzione per gli esperti di diabete a causa del loro legame con le complicanze diabetiche. "Penso che questo sia un aspetto importante dei TZD", afferma Paul Jellinger, ex presidente dell'American Association of Clinical Endocrinologists. "È uno dei benefici apparenti dei TZD che non è stato ancora ampiamente apprezzato".
Una nuova direzione?
Basandosi in parte sui risultati dello studio TRIPOD, Buchanan ritiene che l'enfasi del trattamento del diabete debba essere spostata.
"Fondamentalmente, al momento trattiamo persone i cui livelli di glucosio sono già abbastanza alti da causare complicazioni a lungo termine e cerchiamo di abbassare i loro livelli", afferma. "Ma quando una persona è arrivata al punto di avere il diabete, probabilmente ha perso circa l'80% della sua funzione beta-cellulare. Chi ha solo un'alterata tolleranza al glucosio [un aspetto del pre-diabete] ha già perso circa il 50% della sua funzione beta-cellulare".
Buchanan vuole che i diabetici e i medici comprendano meglio la differenza tra le manifestazioni della malattia - l'aumento dei livelli di glucosio - e la perdita della funzione delle beta-cellule che potrebbe causarle.
"L'attuale paradigma di trattamento del diabete si concentra sullo sprint, ovvero sui livelli di glucosio, invece che sulla maratona, ovvero sul modo in cui la malattia sta progredendo".
Tuttavia, altri esperti avvertono che i risultati dello studio TRIPOD e l'efficacia e la sicurezza dei TZD devono essere confermati.
"I TZD sono un'aggiunta incredibilmente importante alla nostra gamma di strumenti", afferma Fran Kaufman, presidente dell'American Diabetes Association e capo divisione di endocrinologia al Children's Hospital di Los Angeles. Ma avverte che è necessario condurre altri studi. "Non sappiamo se altri studi mostreranno un effetto altrettanto robusto dei TZD [come ha fatto lo studio TRIPOD]".
I rischi e i costi
I TZD presentano potenziali pericoli. Ciò è stato particolarmente evidente nel 2000, quando la Food and Drug Administration ha chiesto al produttore del Rezulin di ritirarlo dopo la segnalazione di avvelenamenti epatici gravi e talvolta fatali. Gli altri due TZD attualmente disponibili, Actos e Avandia, non hanno mostrato gli stessi rischi e altri TZD sono attualmente in varie fasi di sviluppo. Tuttavia, l'FDA raccomanda ancora che la funzionalità epatica delle persone che fanno uso di TZD sia controllata regolarmente.
I problemi con il Rezulin illustrano i rischi dell'uso di qualsiasi farmaco di nuova concezione. "Come per qualsiasi farmaco utilizzato da poco tempo, non sappiamo quali siano i rischi a lungo termine dei TZD", afferma Buchanan.
Come già detto, i TZD sono stati collegati anche all'aumento di peso. Sebbene il grasso in più possa essere sottocutaneo, e quindi non pericoloso come il grasso viscerale, gli effetti a lungo termine dell'aumento di peso non sono noti; alcuni pazienti ingrassano così tanto da dover interrompere il trattamento. Alcuni studi hanno anche dimostrato un aumento del rischio di edema - l'accumulo di liquidi nei tessuti - dovuto all'uso dei TZD.
Sono stati segnalati altri potenziali problemi e un'indagine su pazienti che facevano uso di TZD ha rilevato un aumento del rischio di insufficienza cardiaca congestizia, in contrasto con gli studi che dimostrano le caratteristiche cardioprotettive dei farmaci.
Infine, i costi finanziari dei TZD possono ostacolarne l'utilità: sono significativamente più costosi di altri farmaci utilizzati per il trattamento del diabete. Mentre Kaufman spera che i prezzi scendano con l'immissione in commercio di un maggior numero di TZD, Buchanan teme che ciò non avvenga fino alla scadenza dei brevetti di alcuni TZD.
Chi ha bisogno dei TZD?
Visti i possibili benefici dei TZD, ci si può chiedere se sia il caso di utilizzarli. Non sono adatti in tutti i casi e molti dei loro benefici devono essere confermati.
Per esempio, nonostante le promesse dello studio TRIPOD, i TZD non sono raccomandati per il trattamento del pre-diabete. "Mi chiedono spesso se si debbano trattare con un TZD tutti coloro che hanno una sindrome di insulino-resistenza", dice Buchanan, "e la risposta è no". Buchanan osserva che l'insulino-resistenza è in realtà caratterizzata da un insieme di fattori e il trattamento dovrebbe basarsi sui sintomi che un individuo presenta.
È inoltre fondamentale sapere che altri studi, come il Diabetes Prevention Program (DPP), hanno dimostrato l'efficacia degli interventi comportamentali - come l'esercizio fisico regolare e la perdita di peso - nel rallentare o prevenire la progressione del pre-diabete verso il diabete di tipo 2. A seconda del caso, modificare la dieta e aumentare l'esercizio fisico può essere la medicina migliore.
Per il momento, i medici sono generalmente invitati a usare i TZD con cautela a causa dei loro potenziali rischi. Tuttavia, gli effetti benefici dei TZD indicano un possibile futuro nel trattamento del diabete.
"Credo che, se non altro, TRIPOD abbia dimostrato che, concentrandosi sull'alleggerimento dello stress delle cellule beta, possiamo rallentare la progressione dell'IGT e del diabete di tipo 2", afferma Buchanan. "Possiamo stabilizzare il processo".
