Nuovi metodi per colpire il cancro

Medici e scienziati puntano ai punti deboli del cancro con terapie mirate.

Nuovi metodi per colpire il cancro

Medici e scienziati mirano ai punti deboli del cancro con terapie mirate.

Revisione medica a cura di Charlotte E. Grayson Mathis, MD A cura di Neil Osterweil Dal medico Archivi

Nel 1971, appena due anni dopo che gli Stati Uniti avevano realizzato la visione del Presidente Kennedy di portare un uomo sulla Luna e riportarlo sano e salvo sulla Terra, Richard M. Nixon dichiarò guerra al cancro. Lo spirito "can-do" che aveva spinto gli astronauti in cielo e permesso un piccolo passo per un uomo sarebbe stato messo al servizio di tutta l'umanità sulla madre Terra.

Mentre altri conflitti sono scoppiati e si sono spenti in tutto il mondo negli ultimi trent'anni, la guerra contro il cancro è stata una lotta costante. Il cancro è la seconda causa di morte negli Stati Uniti ed è responsabile della morte di un americano su quattro. L'American Cancer Society stima che 556.000 americani siano morti di cancro nel 2003.

Il cancro è un avversario ostico, che combatte su molti fronti e sotto diverse forme e, poiché non è una singola malattia, forse non potremo mai affermare di aver trovato una "cura". Ma oggi la nostra conoscenza del nemico e delle sue tattiche non è mai stata così approfondita e, sebbene la fine del cancro non sia in vista, gli specialisti dicono che forse stiamo iniziando a tenere il passo.

Giornata del Veterano

Robert Romine - "Bud" per gli amici e la famiglia - è un veterano della guerra contro il cancro. Nel 1994, il capotreno in pensione si recò dal suo medico per uno screening di routine del cancro al colon a causa di una storia familiare di questa malattia. Un esame del sangue rivelò un'elevata conta dei globuli bianchi (spesso indice di malattia) e ulteriori test rivelarono che non si trattava di cancro al colon, ma di leucemia mieloide cronica (LMC), un tumore dei globuli bianchi che inizia nel midollo osseo e può diffondersi rapidamente al flusso sanguigno, ai linfonodi, agli organi e ai nervi. "Gli furono dati tre anni", ricorda la moglie Yvonne in un'intervista.

Romine è stato sottoposto a un ciclo di chemioterapia con idrossiurea, che impedisce alle cellule tumorali di riprodursi, e interferone, che aumenta le difese dell'organismo contro il cancro. Nessuno dei due farmaci è una cura, ma possono aiutare a guadagnare tempo per i pazienti affetti da CML, a costo di una forte stanchezza, sintomi influenzali, nausea, vomito e altri gravi effetti collaterali. "In una giornata buona, riuscivo ad andare dal letto alla porta da pranzo e poi avevo finito per tutto il giorno", racconta Romine al medico.

Ma poi i Romine hanno letto del lavoro di Brian Druker, medico, dell'Oregon Health and Science University di Portland, non troppo lontano dalla loro città natale, Tillamook. Nel loro laboratorio, Druker e i suoi collaboratori avevano scoperto che un composto sviluppato da Novartis Pharmaceuticals aveva una potenziale attività contro la CML. Romine divenne il primo paziente con CML a essere trattato con il nuovo composto, ora chiamato Gleevec.

La chemioterapia tradizionale agisce colpendo tutte le cellule a crescita rapida, comprese le cellule tumorali ma anche quelle sane come quelle che compongono i capelli, la pelle e le membrane mucose. Il Gleevec, invece, utilizza una strategia completamente diversa per combattere il cancro, intercettando gli enzimi che dovrebbero inviare messaggi che indicano alle cellule tumorali di dividersi e crescere. Senza questi segnali, le cellule muoiono.

"Non c'è dubbio che colpire le cellule tumorali sia la strategia giusta, ma bisogna assicurarsi di colpire i componenti giusti della cellula tumorale, e questi saranno elementi critici per la crescita e la sopravvivenza della cellula tumorale", ha dichiarato Druker, professore di medicina e direttore del programma di ricerca presso l'OSHU, in un'intervista con Doctor.

Poiché le prime sperimentazioni di farmaci sull'uomo iniziano sempre con estrema cautela, le prime dosi di Gleevec assunte da Romine erano troppo basse. Ma una volta iniziato ad assumere il farmaco nel dosaggio che si è rivelato efficace, si è verificato un fatto inaudito: Nel giro di tre settimane dall'inizio della somministrazione della dose modificata, nel 1997, la sua conta dei globuli bianchi tornò alla normalità, dove è rimasta da allora.

"Stava per andarsene quando il Gleevec ha iniziato a funzionare per lui", racconta Yvonne.

Dai fucili alle bombe intelligenti

Il Gleevec, dicono gli esperti di cancro, è tra i più promettenti della nuova ondata di terapie mirate - farmaci costruiti da zero per attaccare specifici tipi di cancro nei loro punti deboli. Negli ultimi anni, si è assistito a un'ondata di nuove terapie basate su una migliore comprensione di ciò che fa funzionare certi tipi di cancro e di ciò che è necessario per mettere i bastoni tra le ruote.

"La nebbia della biologia si sta diradando e siamo in grado di vedere una sorta di 'schema elettrico' delle cellule, per poi capire dove sono i cortocircuiti e iniziare a sviluppare un kit di strumenti per ricollegare correttamente le cellule. Le strategie sono diverse a seconda dell'obiettivo", spiega George Demitiri, MD, professore associato di medicina presso la Harvard Medical School e direttore del Centro per il sarcoma e l'oncologia ossea del Dana-Farber Cancer Institute di Boston.

L'approccio tradizionale al trattamento del cancro è stato quello che gli scienziati chiamano terapia "empirica", che consiste essenzialmente in tentativi ed errori. "Il vecchio modello consisteva nel prendere un estratto di una bacca trovata in Amazzonia o altro - qualcosa che sembrava interessante perché uccideva le cellule in laboratorio - quindi somministrarlo a un gruppo di pazienti affetti da cancro e sperare che un sottoinsieme di essi ne traesse beneficio. A volte si è fortunati e a volte no, e in caso contrario non si è imparato molto. Il vero entusiasmo per la nuova biologia e le nuove terapie è che dovremmo essere in grado di svolgere il nostro lavoro in modo molto più razionale e capire perché qualcosa non funziona", afferma Demitiri in un'intervista con il medico.

A volte, ciò che funziona contro una forma di cancro può funzionare contro altre malattie non correlate. Il Gleevec, per esempio, è risultato efficace anche contro una rara forma di cancro allo stomaco.

Come il Gleevec, anche il Velcade, approvato nel 2003 per il trattamento di casi avanzati e difficili da trattare di mieloma multiplo, distrugge gli enzimi di cui le cellule tumorali hanno bisogno per replicarsi, ma lo fa in modo diverso, prendendo di mira un complesso proteico che le cellule usano di solito per le operazioni di mantenimento. Il Velcade è attualmente in fase di studio per i possibili effetti su altri tipi di cancro, come il linfoma non-Hodgkin e alcune forme di leucemia.

Taglio delle linee di approvvigionamento

"Penso che negli ultimi due anni abbiamo davvero voltato pagina: Invece di fantasticare su una terapia razionale dei pazienti piuttosto che su una terapia empirica, penso che ora stiamo ottenendo strumenti che ci permetteranno di personalizzare veramente la nostra terapia", afferma Alan P. Venook, MD, professore di medicina clinica e direttore dell'Ufficio di Ricerca Clinica dell'Università della California a San Francisco/Mt. Zion Cancer Center.

Venook è uno dei tanti ricercatori che negli Stati Uniti lavorano con una nuova e promettente classe di farmaci chiamati inibitori dell'angiogenesi. Un farmaco di questa categoria, Avastin, ha appena ricevuto l'approvazione della FDA per il trattamento del cancro al colon in fase avanzata. Questi farmaci, che agiscono impedendo la crescita di nuovi vasi sanguigni e bloccando l'afflusso di sangue al tumore, sono nati da un'idea di Judah Folkman, MD, professore di chirurgia pediatrica alla Harvard Medical School e ricercatore sul cancro al Children's Hospital di Boston.

Quando Folkman propose per la prima volta l'idea, più di 30 anni fa, fu accolto con disprezzo e derisione da molti colleghi, ma la sua perseveranza e la sua dedizione al concetto stanno finalmente cominciando a dare i loro frutti. Oltre ad Avastin, almeno una dozzina di inibitori dell'angiogenesi sono in fase di sperimentazione avanzata per il cancro e altre malattie come la degenerazione maculare "umida", una malattia della retina che rovina la vista.

William Dahut, MD, che conduce studi clinici con gli inibitori dell'angiogenesi presso il Centro per la Ricerca sul Cancro del National Cancer Institute, dice al medico che "siamo davvero incoraggiati dalla quantità di attività che Avastin ha mostrato, in particolare se somministrato in combinazione, e sembra che questo sia il punto in cui molto probabilmente ci troveremo". Tutte queste terapie mirate funzionano meglio, e probabilmente gli agenti anti-angiogenici in particolare, quando sono combinati con altre terapie".

Negli studi clinici, Avastin combinato con la chemioterapia standard ha prolungato significativamente la vita dei pazienti con tumore del colon in stadio avanzato che si era diffuso ad altri organi. A differenza di altri farmaci chemioterapici, tuttavia, Avastin ha causato pochi effetti collaterali, il che significa che può essere aggiunto alla terapia standard con pochi problemi.

"Si tratta di trovare il bersaglio giusto e poi decidere se colpirlo con un singolo farmaco o con un cocktail di farmaci. Siamo abbastanza intelligenti da sapere che un solo farmaco di successo non sarà quasi certamente sufficiente per curare davvero il cancro", afferma Demitiri. "Non possiamo curare i tumori più sensibili ai farmaci che trattiamo - i tumori dei testicoli - con un solo farmaco; abbiamo bisogno di un cocktail di almeno tre farmaci".

Un'oncia di prevenzione

La migliore comprensione di ciò che causa o contribuisce a certi tipi di cancro, che si tratti di genetica, fattori ambientali o scelte di vita come il fumo, ha anche rivelato l'importanza di capire quali fattori specifici dei singoli pazienti possono influenzare la risposta a un particolare tipo di trattamento del cancro.

Per esempio, le donne con tumori al seno che contengono alti livelli di un gene chiamato Her2/neu hanno maggiori probabilità di beneficiare di una classe di farmaci chiamati inibitori selettivi dell'aromatasi rispetto alle altre donne, e minori probabilità di rispondere al tamoxifene, che viene spesso prescritto per prevenire le recidive del cancro, ma che ha dimostrato di essere efficace solo per un massimo di cinque anni.

Un inibitore dell'aromatasi, chiamato Femara, ha dimostrato in un ampio studio clinico di ridurre quasi della metà il rischio di recidiva del cancro al seno tra le donne in postmenopausa trattate per la malattia e che hanno terminato un ciclo di cinque anni di tamoxifene. Femara abbassa i livelli dell'ormone femminile estrogeno nei tumori al seno impedendo la conversione di un ormone prodotto nella ghiandola surrenale in ormoni correlati agli estrogeni.

Anne Schafer, direttrice finanziaria di un consiglio locale di Girl Scouts nella contea di Somerset, N.J., ha preso parte alla sperimentazione. Le è stato diagnosticato un tumore al seno all'età di 42 anni, nonostante non avesse una storia familiare di questa malattia. "Pensavo di essere abbastanza giovane, ma le notizie sono peggiorate perché, dopo l'intervento chirurgico, ho scoperto che avevo 17 o 18 linfonodi positivi e che c'era un'estensione extracapsulare, il che significa che il cancro era effettivamente esploso da almeno uno dei linfonodi nel tessuto circostante. È come essere investiti dal proverbiale autobus e poi da un treno".

La donna è stata sottoposta a mastectomia e chirurgia ricostruttiva, nonché a chemioterapia ad alte dosi, seguita da un ciclo di tamoxifene. Tuttavia, poiché il suo tumore esprimeva alti livelli di Her2/neu, era meno reattivo al tamoxifene e, al termine dei cinque anni, si trovò di fronte a un dilemma.

"Ho iniziato a pensare: cosa voglio fare? Non voglio fare nulla? Volevo continuare a prendere il tamoxifene?". Grazie alla partecipazione a un gruppo di sostegno su Internet, ha appreso le promesse di Femara e di altri inibitori dell'aromatasi e ha deciso che era meglio essere proattivi piuttosto che rimanere seduti sperando che il cancro non tornasse.

Trovare i bersagli giusti

Oltre ai trattamenti sopra descritti, esistono diverse altre strategie di terapia mirata del cancro in uso o in fase di sviluppo attivo. Queste includono:

• Anticorpi monoclonali

  . Il sistema immunitario umano produce anticorpi in risposta a vari organismi invasivi, come virus e batteri, ma gli anticorpi monoclonali sono appositamente selezionati in laboratorio per attaccare il cancro, agganciandosi alle cellule tumorali per marcarle come bersaglio del sistema immunitario, oppure come vettori di altri farmaci o particelle radioattive in grado di uccidere le cellule tumorali. Negli Stati Uniti sono attualmente approvati sette anticorpi monoclonali per il trattamento del cancro, tra cui farmaci mirati contro il cancro del colon, il linfoma non-Hodgkin, il cancro al seno e la leucemia.

• Vaccini.

  Molti gruppi di ricerca diversi stanno lavorando a vaccini che inducono l'organismo ad attaccare le cellule tumorali riconoscendo varie parti esclusive delle cellule tumorali, come i siti di aggancio o il DNA tumorale.

• Terapia antisenso

  prevede l'uso di sequenze di DNA abbinate a specifiche aree del DNA tumorale per impedire l'attivazione di geni indesiderati e la diffusione del cancro.

Sebbene gli oncologi siano cautamente ottimisti sulle prospettive delle terapie mirate, sono anche dei pragmatici che si rendono conto che nella terapia del cancro c'è spesso un enorme divario tra le promesse e la pratica.

"Come abbiamo imparato nel corso degli anni, i tumori sono malattie ingannevoli e hanno davvero capito come resistere alle terapie sviluppando molteplici percorsi e molteplici meccanismi fisiologici per sfuggire all'inibizione", afferma Venook dell'UCSF. Penso che sia incredibilmente eccitante, ma credo che in fin dei conti si tratti di terapie incrementali, e il vero trucco, la sfida della ricerca, sarà quella di non trattare 100 pazienti per aiutarne 10". Certo, molte di queste terapie sono meno tossiche della chemioterapia convenzionale, ma non sarebbe meglio concentrarsi sui pazienti che hanno maggiori probabilità di trarre beneficio?".

Druker sostiene che la sola identificazione del bersaglio non è sufficiente. "Abbiamo ogni sorta di terapie che possono essere mirate, ma non siamo sempre sicuri che ciò che stanno mirando sia ciò che è effettivamente rotto, e sarà una questione di evoluzione in termini di comprensione di quali sono le anomalie critiche che guidano la crescita di ogni singolo cancro, in modo da poter sviluppare un Gleevec per ogni singolo cancro. I pazienti arriveranno con una malattia - un cancro - e noi identificheremo cosa sta guidando la crescita di quel cancro, e avremo farmaci per bloccarlo. Si tratta di abbinare il paziente giusto al farmaco o alla combinazione di farmaci giusti".