Chemioterapia fermentata con lievito: Ora possiamo produrre qualsiasi cosa

Di Sarah Amandolare

30 settembre 2022 -- Un modo incredibilmente antico di produrre farmaci è ora un nuovo incredibile modo di produrre farmaci. Gli scienziati hanno reingegnerizzato geneticamente un processo di fermentazione del lievito per produrre composti chemioterapici al posto della birra. 

Secondo i ricercatori, la vinblastina è il composto più complesso prodotto finora con il lievito ingegnerizzato. I suoi ingredienti naturali sono normalmente raccolti da una pianta in via di estinzione in Madagascar e il chemioterapico fa parte dell'elenco dei farmaci essenziali dell'Organizzazione Mondiale della Sanità. La produzione sintetica di vinblastina potrebbe eliminare i problemi di approvvigionamento, ridurre i costi e salvare vite umane. 

Per arrivare a questo risultato ci sono voluti 7 anni. 

"È come far suonare un'orchestra intonata, perché tutti i passaggi devono funzionare insieme per arrivare al prodotto finale", spiega il coautore dell'articolo Jay Keasling, PhD. "Se si dà al lievito dello zucchero, questo produce birra e vino. In questo caso, abbiamo sostituito il percorso dell'etanolo con percorsi per la produzione di questi prodotti naturali".

Il lievito geneticamente modificato (insieme all'E. Coli) è un microrganismo chiave utilizzato nella produzione biofarmaceutica. Il lievito è stato riprogettato per produrre altri composti presenti in natura, come i cannabinoidi e il farmaco antimalarico artemisinina. Il processo consiste nel rimuovere una sequenza di reazioni biochimiche, o percorso metabolico, da una cellula vegetale e ricostruirla all'interno di una cellula di lievito. 

Il Santo Graal dei composti

La vinblastina fa parte di una famiglia di oltre 3.000 molecole prodotte dalle piante, chiamate alcaloidi indolici monoterpenici (MIA), molte delle quali sono state approvate dalla FDA come farmaci. Secondo Keasling, ogni MIA proviene da una pianta diversa, alcune delle quali sono rare o a rischio di estinzione a causa della raccolta eccessiva. 

"L'ingegnerizzazione di un lievito per la produzione di queste molecole consentirebbe di produrle in una piattaforma semplice, la fermentazione, invece di dover coltivare singole piante o raccoglierle in natura", spiega Keasling. "Abbiamo essenzialmente cooptato questo metodo secolare per la produzione di birra e vino per produrre questi altri importanti prodotti".

Il team internazionale di ricercatori, guidato dalla Technical University of Denmark, voleva dimostrare di poter produrre sinteticamente tutti i tipi di MIA, quindi ha iniziato con quello più complesso che conosceva: la vinblastina. 

La vinblastina ha qualcosa come 30.000 geni. I ricercatori hanno dovuto innanzitutto identificare una sequenza di 31 fasi. Secondo i ricercatori, si tratta del percorso biosintetico più lungo mai estratto da una pianta e inserito in un microbo.

Finora la vinblastina poteva essere prodotta solo utilizzando due principi attivi, la vindolina e la catarantina, raccolti dalle foglie della pianta di pervinca del Madagascar. Per produrre un solo grammo di vinblastina possono essere necessari più di 4.000 chili di foglie essiccate. I ritardi nelle forniture hanno causato una carenza internazionale del farmaco dall'estate del 2019 fino al 2021. 

Sebbene i ricercatori non siano riusciti a produrre vinblastina direttamente nel lievito, sono riusciti a ingegnerizzare geneticamente il lievito per produrre vindolina e catarantina. Questi composti sono stati poi purificati e accoppiati chimicamente per formare la vinblastina. 

Secondo i ricercatori, la ricostruzione della via metabolica della vinblastina ha richiesto 56 modifiche genetiche. Le reazioni biochimiche che avvengono in ogni fase del percorso richiedono enzimi, quindi i ricercatori hanno dovuto assicurarsi che gli enzimi fossero prodotti nella quantità corretta. 

"Non si può avere una fase che funziona significativamente meglio di tutte le altre, o una fase che non funziona affatto bene", ha detto Keasling. Gli enzimi dipendono anche da altri fattori, come vitamine e minerali, che devono essere inseriti nella sequenza. 

I ricercatori hanno prodotto solo una piccolissima quantità di vinblastina, ma la tecnica apre le porte alla produzione di numerosi altri composti presenti in natura, tra cui una molecola contro la dipendenza, costosa da produrre perché prodotta dalle piante in piccole quantità. 

"La molecola che abbiamo scelto è una specie di Santo Graal. È una molecola grande, davvero difficile da produrre in qualsiasi altro modo", ha detto Keasling. "Quindi, se riusciamo a produrre questa molecola, significa che le altre sono sicuramente fattibili".