Che ora è? Il corpo lo sa, grazie a un orologio interno accuratamente calibrato che spegne e accende alcuni geni nel corso della giornata. E gli esseri umani sanno da tempo che alcuni farmaci sono meglio utilizzati in momenti diversi della giornata: la caffeina al mattino, per citarne uno.
E se i farmaci antitumorali, somministrati in orari specifici per i singoli pazienti, potessero funzionare meglio e ridurre gli effetti collaterali?
Questa è la speranza degli scienziati che stanno lavorando sulla "cronochirurgia". Ma i ricercatori affermano che, sia dal punto di vista scientifico che da quello pratico, l'approccio non è ancora pronto per la prima serata.
"Siamo ancora in fase di apprendimento", afferma Jian Campian, medico, neuro-oncologo presso la Mayo Clinic di Rochester, MN.
Prove a tempo
La sfida dei farmaci antitumorali consiste nel massimizzare l'uccisione delle cellule cancerose lasciando in vita quelle sane. L'orologio interno naturale del corpo potrebbe aiutare a limitare la tossicità, sostiene Francis Lévi, medico, oncologo e ricercatore presso l'Università Paris-Saclay. Il trucco sarebbe quello di trovare un momento in cui le cellule sane sono protette dai farmaci o sono in grado di scomporli in qualcosa che non le danneggi, mentre le cellule tumorali non possono farlo. Le cellule tumorali hanno spesso orologi interni disfunzionali, quindi è probabile che siano più sensibili al trattamento nei momenti in cui le cellule sane sono protette, dice Lévi.
Un trattamento antitumorale in cui la tempistica sembra fare la differenza è la combinazione di 6-mercaptopurina e metotrexato per alcuni tipi di leucemia nei bambini. Per esempio, uno studio del 1985 ha rilevato che i 36 bambini che assumevano i farmaci al mattino avevano una probabilità di ricaduta 4,6 volte maggiore rispetto agli 82 bambini che li assumevano la sera. Sulla base di questo e di altri studi, i medici di solito raccomandano di assumere questa coppia di farmaci la sera.
Ma per la maggior parte dei farmaci antitumorali, le prove dell'effetto dell'ora del giorno sono scarse o inesistenti.
Campian e colleghi hanno recentemente chiesto se l'orario facesse la differenza per il farmaco temozolomide nelle persone affette da glioblastoma cerebrale. Disponevano già di dati su persone che assumevano il farmaco al mattino o alla sera. Questo perché la Campian era stata addestrata a dire ai pazienti di prenderlo la sera, in modo che potessero dormire per evitare spiacevoli effetti collaterali come la nausea, ma altri medici con cui lavorava suggerivano di prenderlo la mattina.
Quando i ricercatori hanno esaminato 166 pazienti, hanno visto che le persone che avevano assunto la temozolomide al mattino erano sopravvissute più a lungo. Ciò suggerisce che la tempistica fa la differenza, ma uno studio a posteriori come questo non è certo la prova di un effetto.
Successivamente, il team ha avviato un nuovo studio, chiedendo se fosse fattibile per i pazienti assumere i farmaci secondo un orario specifico e se il farmaco funzionasse meglio al mattino. In questo piccolo studio, condotto su 35 adulti affetti da tumore cerebrale, i partecipanti hanno registrato l'orario di assunzione dei farmaci in un diario, da cui è emerso che più del 90% delle volte hanno scelto il momento giusto della giornata. I risultati differiscono dallo studio precedente, in quanto le persone che assumevano il farmaco al mattino non sopravvivevano più a lungo di quelle che lo assumevano la sera.
Con i risultati contrastanti di due piccoli studi, è ancora aperta la questione se la temporizzazione della temozolomide faccia la differenza. Il prossimo passo è tornare in laboratorio per capire meglio come l'efficacia del temozolomide possa variare in base ai ritmi circadiani, dice il collaboratore Erik Herzog, PhD, biologo della Washington University di St. Sarebbe necessario uno studio molto più ampio per verificare se questo tipo di cronoterapia funziona davvero nelle persone e quanta differenza fa.
Lévi ha già testato la cronochemioterapia su centinaia di persone affette da cancro del colon-retto. Metà delle 564 persone che hanno partecipato allo studio hanno ricevuto il trattamento standard, che comprende tre farmaci. Gli altri hanno ricevuto gli stessi farmaci, ma con le flebo programmate in modo che due farmaci raggiungessero il picco al mattino presto e uno il massimo nel pomeriggio.
I risultati sono stati contrastanti. Il lato positivo è che il rischio di morte degli uomini è diminuito del 25% con il trattamento temporizzato. Ma tra le donne, la crono-terapia ha aumentato il rischio di morte precoce del 38%.
Secondo Lévi, la differenza potrebbe essere dovuta al fatto che i ritmi circadiani controllano i geni in modo diverso negli uomini e nelle donne, determinando una differenza di 5-6 ore nella risposta ai farmaci.
Non così veloce
I risultati di Lévi illustrano una sfida fondamentale nella crono-terapia: come si fa a sapere quando ogni persona deve assumere i farmaci? Il programma di dosaggio deve essere personalizzato per ogni paziente?
Il sesso non è l'unico problema. Alcune persone sono mattiniere. Altre sono nottambule. I ricercatori prevedono di utilizzare monitor di attività al polso dei pazienti per capire i loro orari specifici prima di prescrivere la crono-terapia.
Inoltre, alcuni tipi di cancro alterano l'orologio interno del corpo, il che potrebbe rendere inutile l'approccio alla crono-terapia.
Ci sono anche problemi pratici nel fornire farmaci strettamente temporizzati.
Si possono assumere farmaci orali come la temozolomide in qualsiasi momento si sia svegli. Ma che dire dei farmaci che richiedono la somministrazione per via endovenosa? Secondo Belinda Mandrell, PhD, direttore della ricerca infermieristica del St. Jude Children's Research Hospital di Memphis, i pazienti ricoverati in ospedale potrebbero ricevere terapie con tempistiche rigide a qualsiasi ora. Lévi preferisce le pompe per farmaci programmabili che possono dosare i farmaci a casa.
La sfida più grande, tuttavia, è capire se la cronochemioterapia funziona o meno. Aziz Sancar, MD, PhD, biochimico presso l'Università del North Carolina a Chapel Hill, ha dei dubbi. A suo avviso, prima di effettuare studi clinici sulle persone, si dovrebbe lavorare di più sulle cellule e sui topi.
"Non dico che non funzionerà mai", afferma. "Penso che la cronoterapia non sia ancora pronta e non so se lo sarà mai".
