Inibitori di PARP per il cancro ovarico

Una delle maggiori difficoltà del cancro ovarico è che la maggior parte delle donne riceve una diagnosi tardiva, quando il tumore si è già diffuso dalle ovaie ad altri organi. Il trattamento abituale per il tumore ovarico in fase avanzata è costituito da chirurgia e chemioterapia, ma spesso il cancro si ripresenta alcuni mesi o anni dopo questi trattamenti.

Un nuovo gruppo di farmaci antitumorali mirati, chiamati inibitori di PARP, sta cambiando il modo in cui i medici trattano il cancro ovarico. Questi farmaci stanno allungando i tempi prima che il cancro si ripresenti o peggiori e potrebbero persino aiutare alcune persone affette da questo tumore a vivere più a lungo.

Gli inibitori PARP funzionano meglio contro i tumori ovarici che presentano determinate alterazioni genetiche, ma il loro uso si è esteso anche ai tumori senza alterazioni genetiche. Potreste ricevere uno di questi farmaci se il cancro si è ripresentato dopo il trattamento o subito dopo la diagnosi.

Come funzionano gli inibitori della PARP?

PARP è l'abbreviazione di poli-adenosina difosfato-ribosio polimerasi. È un enzima - un tipo di proteina - che aiuta le cellule a riparare il DNA danneggiato.

Il DNA è il materiale genetico a doppio filamento all'interno delle cellule. Contiene le istruzioni per il funzionamento della cellula. Ogni volta che una cellula si divide, il DNA crea copie di se stesso.

Le cellule si controllano costantemente per individuare eventuali rotture nei filamenti di DNA. Quando rilevano una rottura, la cellula corregge il danno in modo da poter continuare a crescere e a copiarsi.

Anche le cellule tumorali utilizzano PARP per riparare i danni al DNA. Gli inibitori di PARP bloccano questo processo. Quando le cellule tumorali non possono riparare il DNA danneggiato, non possono moltiplicarsi e muoiono.

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Quali tipi di cancro ovarico trattano gli inibitori della PARP?

Gli inibitori di PARP sono stati sviluppati per combattere i tumori ovarici con deficit di ricombinazione omologa (HRD). Circa la metà dei tumori ovarici sono HRD positivi, il che significa che hanno difficoltà a riparare il proprio DNA.

Le alterazioni dei geni BRCA1 e BRCA2 fanno parte della HRD. I geni BRCA aiutano sia le cellule tumorali che quelle normali a ripararsi. Le persone con mutazioni dei geni BRCA sono a maggior rischio di cancro alle ovaie, al seno, alla prostata e al pancreas. I geni BRCA rendono già più difficile per le cellule cancerose fissarsi, il che le rende più facili da colpire per gli inibitori PARP.

Nuove prove hanno dimostrato che gli inibitori PARP funzionano anche sui tumori ovarici senza mutazioni BRCA.

Tre inibitori di PARP sono approvati per il trattamento del cancro ovarico con e senza mutazioni BRCA:

• Olaparib (Lynparza)

• Niraparib (Zejula)

• Rucaparib (Rubraca)

Quando sottoporsi a questo trattamento?

Gli inibitori della PARP sono indicati per i tumori ovarici epiteliali, che costituiscono circa il 90% di tutti i tumori ovarici. Questi tumori iniziano nello strato esterno dell'ovaio.

Si può ricevere un inibitore PARP se si è portatori di una mutazione del gene BRCA e se:

• Il tumore si è ridotto dopo aver assunto una chemioterapia a base di platino, come il cisplatino o il carboplatino

• Avete già assunto due o più farmaci chemioterapici che non hanno ridotto il tumore

• Il cancro si è ripresentato dopo il trattamento, ma ha poi risposto alla chemioterapia a base di platino

Si può ottenere un inibitore PARP anche se non si ha una mutazione del gene BRCA, ma il cancro si è ripresentato dopo il trattamento e poi si è ridotto con la chemioterapia a base di cisplatino o carboplatino.

Olaparib viene talvolta associato a un altro farmaco mirato, bevacizumab (Avastin), come terapia di mantenimento nelle donne con e senza mutazioni BRCA. La terapia di mantenimento è un trattamento aggiuntivo per uccidere le cellule tumorali rimaste dopo la chemioterapia.

Niraparib può essere utilizzato come terapia di mantenimento anche nelle donne con mutazioni BRCA che hanno risposto alla chemioterapia. Di solito il trattamento di mantenimento dura da 2 a 3 anni.

Gli inibitori della PARP sono approvati anche per i tumori ovarici senza mutazioni BRCA che presentano un elevato punteggio di instabilità genomica. Questo test misura il numero di geni anomali nelle cellule tumorali.

Un altro inibitore di PARP, veliparib, è in fase di sperimentazione clinica. I ricercatori lo stanno studiando sia come primo trattamento che come terapia di mantenimento.

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Come si assumono gli inibitori della PARP?

Gli inibitori della PARP si presentano sotto forma di pillole o capsule da assumere per bocca una o due volte al giorno. La durata dell'assunzione dipende dal tipo di tumore ovarico.

Ogni inibitore PARP funziona in modo leggermente diverso. Il medico metterà a punto la dose e la tempistica per far sì che il farmaco funzioni al meglio contro il tumore.

Come aiutano?

Nelle donne che hanno ricevuto una nuova diagnosi di tumore ovarico e che presentano una mutazione BRCA, gli inibitori della PARP possono ridurre fino al 70% il rischio di recidiva del tumore. Questi farmaci funzionano anche in alcune donne che non hanno una mutazione del gene BRCA.

In uno studio, Zejula ha aumentato di 6 mesi il tempo prima che il tumore peggiorasse o si ripresentasse, rispetto a un trattamento inattivo (placebo). Le donne con tumori HRD hanno trascorso 22 mesi senza che il loro tumore peggiorasse o si ripresentasse, rispetto ai 10 mesi con un placebo.

La combinazione degli inibitori PARP con altri tipi di farmaci potrebbe aiutarli a funzionare ancora meglio. Nelle donne con tumori HRD, la combinazione di olaparib più bevacizumab ha aumentato il tempo di sopravvivenza senza che il tumore crescesse di 19 mesi rispetto al placebo. La combinazione di farmaci ha aumentato la sopravvivenza nelle donne senza tumori HRD di 5 mesi.

Quali sono i possibili effetti collaterali?

Ogni persona risponde in modo diverso al trattamento del cancro. La maggior parte delle persone si comporta bene con gli inibitori PARP e non ha problemi gravi. Gli effetti collaterali più comuni di questi farmaci sono lievi, come nausea, stanchezza e perdita di appetito.

Altri effetti collaterali comuni sono:

• Vomito

• Diarrea o costipazione

• Dolore alla pancia

• Mal di testa

• Vertigini

Il medico può dare consigli su come gestire gli effetti collaterali.

Gli inibitori della PARP riducono anche la quantità di cellule nel sangue, il che può causare problemi quali:

• anemia - bassi livelli di globuli rossi che trasportano l'ossigeno nel corpo

• Trombocitopenia - bassi livelli di piastrine che aiutano il sangue a coagulare

• Neutropenia - bassi livelli di globuli bianchi che combattono le infezioni

In circa l'1% delle persone che assumono PARP inibitori, può svilupparsi un tumore del midollo osseo e del sangue chiamato sindrome mielodisplastica (MDS) o leucemia mieloide acuta (AML). Il medico controllerà la presenza di MDS e AML una volta alla settimana all'inizio del trattamento e successivamente una volta al mese.

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È opportuno assumere un inibitore della PARP?

Se avete una mutazione del gene BRCA o un'altra HRD, siete probabilmente una buona candidata per un inibitore PARP. Anche alcune donne senza un difetto del gene della riparazione del DNA possono assumere questi farmaci.

Dopo aver scoperto di avere un tumore ovarico, il medico probabilmente vi sottoporrà a test genetici come questi:

• I test somatici cercano le modifiche genetiche avvenute nel corso della vita.

• Il test della linea germinale cerca le alterazioni geniche ereditate dai genitori

Una tecnica chiamata sequenziamento di nuova generazione controlla un campione di DNA per individuare i geni BRCA e altre mutazioni.

Il futuro degli inibitori di PARP per il cancro ovarico

I ricercatori stanno testando nuovi inibitori di PARP per trovare quelli che funzionano contro altri tipi di cancro ovarico. Stanno anche cercando di capire meglio quali persone affette da cancro ovarico trarranno i maggiori benefici da questi farmaci.

Gli studi stanno anche esaminando la possibilità di combinare gli inibitori della PARP con diversi trattamenti per migliorarne l'efficacia. Una combinazione potrebbe includere gli inibitori del checkpoint immunitario, che frenano il sistema immunitario per aiutarlo a trovare e uccidere le cellule tumorali. Con questo trattamento combinato, gli inibitori di PARP danneggerebbero le cellule del cancro ovarico e gli inibitori del checkpoint invierebbero le cellule immunitarie per eliminarle.