Il trattamento ormonale combatte il cancro alla prostata

Revisione medica a cura di Charlotte E. Grayson Mathis, MD A cura di R. Morgan Griffin Dagli archivi del medico

La terapia ormonale per il cancro alla prostata ha fatto molta strada negli ultimi decenni. Non molto tempo fa, l'unico trattamento ormonale per questa malattia era drastico: l'orchiectomia, la rimozione chirurgica dei testicoli.

Oggi disponiamo di una serie di farmaci - disponibili sotto forma di pillole, iniezioni e impianti - che possono offrire agli uomini i benefici della riduzione dei livelli ormonali maschili senza ricorrere a un intervento chirurgico irreversibile.

"Credo che la terapia ormonale abbia fatto miracoli per gli uomini affetti da tumore alla prostata", afferma Stuart Holden, direttore medico della Prostate Cancer Foundation.

La terapia ormonale per il tumore alla prostata ha dei limiti. Al momento, viene solitamente utilizzata solo negli uomini il cui tumore si è ripresentato o si è diffuso in altre parti del corpo.

Ma anche nei casi in cui non è possibile rimuovere o uccidere il tumore, la terapia ormonale può contribuire a rallentare la crescita del cancro. Anche se non è una cura, la terapia ormonale per il cancro alla prostata può aiutare gli uomini affetti a sentirsi meglio e ad aggiungere anni alla loro vita.

In media, la terapia ormonale può arrestare l'avanzata del cancro per due o tre anni. Tuttavia, varia da caso a caso. Alcuni uomini riescono a seguire la terapia ormonale molto più a lungo.

Che cos'è la terapia ormonale?

L'idea che gli ormoni abbiano un effetto sul cancro alla prostata non è nuova. Lo scienziato Charles Huggins lo stabilì per la prima volta oltre 60 anni fa, in un lavoro che gli valse il Premio Nobel. Huggins scoprì che la rimozione di una delle principali fonti di ormoni maschili dal corpo, i testicoli, poteva rallentare la crescita della malattia.

"Questa procedura ha funzionato in modo straordinario", afferma Holden, che è anche direttore del Prostate Cancer Center del Cedar Sinai Medical Center di Los Angeles. "Prima questi uomini erano costretti a letto e tormentati dal dolore. Quasi immediatamente dopo, sono migliorati".

Huggins ha scoperto che alcuni tipi di cellule tumorali della prostata hanno bisogno di alcuni ormoni maschili, chiamati androgeni, per crescere. Gli androgeni sono responsabili delle caratteristiche sessuali maschili, come i peli sul viso, l'aumento della massa muscolare e la voce profonda. Il testosterone è un tipo di androgeno. Circa il 90%-95% di tutti gli androgeni viene prodotto nei testicoli, mentre il resto viene prodotto nelle ghiandole surrenali situate sopra i reni.

Come funziona la terapia ormonale?

La terapia ormonale per il cancro alla prostata funziona impedendo all'organismo di produrre gli androgeni o bloccandone gli effetti. In entrambi i casi, i livelli ormonali diminuiscono e la crescita del tumore rallenta.

"Il testosterone e gli altri ormoni sono come un fertilizzante per le cellule tumorali", spiega Holden al medico. "Se li si toglie, il cancro va in shock e alcune cellule muoiono".

Nell'85-90% dei casi di cancro alla prostata avanzato, la terapia ormonale può ridurre il tumore.

Tuttavia, la terapia ormonale per il cancro alla prostata non funziona per sempre. Il problema è che non tutte le cellule tumorali hanno bisogno degli ormoni per crescere. Con il tempo, le cellule che non dipendono dagli ormoni si diffondono. Se ciò accade, la terapia ormonale non sarà più utile e il medico dovrà passare a un approccio terapeutico diverso.

Quali sono i tipi di terapia ormonale?

Esistono due tipi fondamentali di terapia ormonale per il cancro alla prostata. Una classe di farmaci impedisce all'organismo di produrre determinati ormoni. L'altra permette all'organismo di produrre questi ormoni, ma impedisce loro di attaccarsi alle cellule tumorali. Alcuni medici iniziano il trattamento con entrambi i farmaci nel tentativo di ottenere un blocco totale degli androgeni. Questo approccio prende diversi nomi: blocco combinato degli androgeni, blocco completo degli androgeni o blocco totale degli androgeni.

Ecco una panoramica delle tecniche.

• Agonisti dell'ormone di rilascio dell'ormone luteinizzante (agonisti LHRH).

  Sono sostanze chimiche che bloccano la produzione di testosterone nei testicoli. In sostanza, forniscono i benefici di un'orchiectomia per gli uomini con cancro alla prostata avanzato senza intervento chirurgico. Questo approccio viene talvolta definito "castrazione chimica". Tuttavia, gli effetti sono completamente reversibili se si interrompe l'assunzione del farmaco. La maggior parte degli agonisti LHRH viene iniettata ogni uno o quattro mesi. Alcuni esempi sono Lupron, Trelstar, Vantas e Zoladex. Un nuovo farmaco, Viadur, è un impianto che viene inserito nel braccio solo una volta all'anno. Gli effetti collaterali possono essere significativi. Tra questi: perdita del desiderio sessuale, vampate di calore, sviluppo di seni (ginecomastia) o seni dolorosi, perdita di massa muscolare, aumento di peso, affaticamento e diminuzione dei livelli di colesterolo "buono". Plenaxis è un farmaco simile agli agonisti LHRH. Tuttavia, poiché può causare gravi reazioni allergiche, non viene utilizzato molto spesso.

• Anti-androgeni.

  Gli agonisti LHRH e le orchiectomie agiscono solo sugli androgeni prodotti nei testicoli. Non hanno quindi alcun effetto sul 5%-10% degli ormoni "maschili" di un uomo che vengono prodotti nelle ghiandole surrenali. Gli antiandrogeni sono progettati per agire sugli ormoni prodotti nelle ghiandole surrenali. Non impediscono agli ormoni di essere prodotti, ma impediscono loro di avere un effetto sulle cellule tumorali. Il vantaggio degli anti-androgeni è che hanno meno effetti collaterali degli agonisti LHRH. Molti uomini li preferiscono perché è meno probabile che diminuiscano la libido. Tra gli effetti collaterali si annoverano la tenerezza dei seni, la diarrea e la nausea. Questi farmaci si assumono anche sotto forma di pillole al giorno, il che può essere più conveniente rispetto alle iniezioni. Ne sono un esempio Casodex, Eulexin e Nilandron. In alcuni casi, l'inizio del trattamento con un agonista LHRH può causare una "recrudescenza del tumore", un'accelerazione temporanea della crescita del tumore dovuta a un aumento iniziale del testosterone prima che i livelli diminuiscano. Ciò può causare l'ingrossamento della ghiandola prostatica, che ostruisce la vescica e rende difficile la minzione. Si ritiene che iniziare con un farmaco anti-androgeno e poi passare a un agonista LHRH possa aiutare a evitare questo problema. Nei pazienti con metastasi ossee, questa "fiammata" può portare a complicazioni significative, come dolore osseo, fratture e compressione dei nervi. Stranamente, se il trattamento con un anti-androgeno non funziona, la sua interruzione può effettivamente migliorare i sintomi per un breve periodo. Questo fenomeno è chiamato "astinenza da androgeni" e gli esperti non sono sicuri del perché avvenga.

• Blocco androgenico combinato.

  Questo approccio combina gli anti-androgeni con gli agonisti LHRH o con l'orchiectomia. Utilizzando entrambi gli approcci, è possibile interrompere o bloccare gli effetti degli ormoni prodotti sia dalle ghiandole surrenali che dai testicoli. Tuttavia, l'utilizzo di entrambi i trattamenti può anche aumentare gli effetti collaterali. L'orchiectomia o un agonista LHRH da soli possono causare effetti collaterali significativi, come perdita della libido, impotenza e vampate di calore. L'aggiunta di un antiandrogeno può causare diarrea e, meno spesso, nausea, affaticamento e problemi epatici.

• Estrogeni.

  Alcune versioni sintetiche degli ormoni femminili sono utilizzate per il cancro alla prostata. In effetti, sono stati uno dei primi trattamenti utilizzati per questa malattia. Tuttavia, a causa dei loro gravi effetti collaterali cardiovascolari, non vengono più utilizzati così spesso. J. Brantley Thrasher, medico, portavoce dell'American Urological Association e presidente di urologia presso l'University of Kansas Medical Center, afferma che di solito vengono utilizzati solo dopo il fallimento dei primi trattamenti ormonali. Esempi di estrogeni sono il DES (dietilstilbestrolo), il Premarin e l'Estradiol.

• Altri farmaci.

  Il Proscar (finasteride) è un altro farmaco che blocca indirettamente un androgeno che aiuta le cellule del cancro alla prostata a crescere. A seconda dei casi, i medici talvolta utilizzano altri farmaci antitumorali come Nizoral (ketoconazolo) e Cytadren (aminoglutetimide).

• Orchiectomia.

  L'asportazione chirurgica dei testicoli è stata la prima forma di terapia ormonale per il cancro alla prostata. Tuttavia, la procedura è permanente. Come per gli agonisti LHRH, gli effetti collaterali possono essere significativi. Essi comprendono: Perdita del desiderio sessuale, vampate di calore, sviluppo di seni (ginecomastia) o seni dolorosi, perdita di massa muscolare, aumento di peso, stanchezza e diminuzione dei livelli di colesterolo "buono". "Dato che abbiamo altre opzioni, l'orchiectomia non viene più praticata molto spesso", afferma Holden.

  Tuttavia, in alcuni casi può essere la scelta giusta. "Alcuni uomini possono sottoporsi all'intervento perché sono stanchi di fare iniezioni e non sono comunque sessualmente attivi", dice Thrasher. "Oppure possono avere problemi finanziari. A lungo termine, l'orchiectomia è molto più economica degli agonisti LHRH".

La terapia ormonale per il cancro alla prostata può causare l'assottigliamento delle ossa e l'osteoporosi, che può portare alla rottura delle ossa. Tuttavia, il trattamento con bifosfonati - come Aredia, Fosamax e Zometa - può aiutare a prevenire l'insorgere di questa condizione, spiega Holden.

Quale tipo di terapia ormonale funziona meglio?

Purtroppo, comprendere i dettagli della terapia ormonale per il cancro alla prostata può essere difficile. Quale farmaco o combinazione di farmaci funziona meglio? In che ordine vanno provati? La ricerca non ha ancora risposto a queste domande.

"Al momento c'è un certo livello di arte nel capire quali agenti utilizzare", afferma Durado Brooks, MD, MPH, direttore dei programmi per il cancro alla prostata presso l'American Cancer Society. "Non abbiamo ancora prove chiare".

Gli agonisti LHRH rimangono il primo trattamento abituale. In alcuni casi, però, i medici provano prima gli antiandrogeni. Gli antiandrogeni possono essere particolarmente interessanti per gli uomini più giovani che sono ancora sessualmente attivi, poiché questi farmaci non bloccano completamente il desiderio sessuale. Quando gli antiandrogeni smettono di funzionare, in base ai test del PSA, si può passare a un agonista LHRH.

Altri medici preferiscono iniziare la terapia con una combinazione di due o addirittura tre farmaci, soprattutto per i pazienti con sintomi o malattia avanzata, dice Holden.

Inizialmente i ricercatori speravano che il blocco combinato degli androgeni avrebbe aggiunto in modo significativo i benefici degli agonisti LHRH. Tuttavia, i risultati sono stati finora contrastanti. Alcuni studi hanno mostrato una sopravvivenza leggermente più lunga con il blocco combinato degli androgeni, ma i risultati non sono stati così drammatici come molti esperti avevano sperato. Altri studi non hanno mostrato alcun beneficio. Una possibile spiegazione potrebbe essere il tipo di anti-androgeno utilizzato, ma sono necessari ulteriori studi per rispondere a questa domanda.

"Credo che all'inizio ci fosse la speranza che avesse un effetto più profondo", dice Thrasher al medico.

Brooks è d'accordo. "Penso che gli anti-androgeni abbiano fatto una differenza significativa in termini di qualità di vita per gli uomini con cancro alla prostata avanzato", dice Brooks. "Tuttavia, non abbiamo ancora avuto la prova che permettano di vivere più a lungo" se combinati con gli agonisti LHRH.

Diversi approcci all'inizio della terapia ormonale

Gli esperti discutono su quanto precocemente debba essere iniziato il trattamento con la terapia ormonale. Alcuni sostengono che i benefici della terapia ormonale per il cancro alla prostata dovrebbero essere offerti agli uomini prima del decorso della malattia. Altri sostengono che ci sono poche prove che il trattamento precoce sia migliore di quello tardivo.

"Purtroppo, ci sono ancora alcuni medici che offrono la terapia ormonale prima del decorso della malattia rispetto a quanto comunemente raccomandato", afferma Brooks. Dato che gli effetti collaterali possono essere gravi, Brooks sostiene che iniziare il trattamento con la terapia ormonale così presto potrebbe non essere una buona idea.

Tuttavia, Holden sostiene che un trattamento precoce può essere utile. "Penso che uno dei motivi per cui il tasso di mortalità per cancro alla prostata si sta riducendo è che stiamo usando la terapia ormonale precocemente", dice al dottore. "Non abbiamo ancora dimostrato che il trattamento precoce migliora la sopravvivenza complessiva, ma credo che lo faremo".

I ricercatori stanno anche studiando la "terapia intermittente", che consiste nell'iniziare e interrompere il trattamento ormonale per mesi alla volta. Il grande vantaggio è che gli uomini potrebbero interrompere temporaneamente la terapia e quindi essere liberi dagli effetti collaterali. I primi risultati degli studi sono stati promettenti.

La terapia ormonale per il tumore alla prostata viene testata anche in combinazione con altre terapie, come la radioterapia e la chemioterapia. Uno studio recente ha preso in considerazione uomini con tumore alla prostata localmente avanzato, ovvero con un cancro che si è diffuso al di fuori della prostata, ma non ancora in altre parti del corpo. I ricercatori hanno scoperto che l'aggiunta di soli sei mesi di terapia ormonale alle radiazioni ha permesso agli uomini di vivere più a lungo. I ricercatori stanno anche studiando gli effetti della terapia ormonale nelle fasi iniziali del trattamento, per esempio subito dopo o addirittura prima dell'intervento chirurgico.

Il futuro della terapia ormonale per il cancro alla prostata

Alcuni esperti non sono sicuri di quanto si possa migliorare ancora la terapia ormonale per il cancro alla prostata.

"Non sto dicendo che abbiamo raggiunto la fine di ciò che possiamo fare con la terapia ormonale", dice Thrasher al medico, "ma ci sono solo tanti modi per bloccare gli effetti ormonali. Il cancro alla fine riuscirà comunque a sfuggire".

Brooks sostiene che, nel complesso, il cancro alla prostata è solo moderatamente influenzato dagli ormoni. "Non si può fare molto manipolando i livelli di ormoni", dice Brooks. "Dobbiamo trovare modi migliori per combattere le basi delle cellule tumorali".

Thrasher e Brooks sperano che le prossime scoperte arrivino con approcci diversi, come la chemioterapia o i vaccini.

Ma Holden rimane ottimista sul futuro della terapia ormonale per il cancro alla prostata.

"Le cellule tumorali finiscono per capire come sopravvivere, come superare una specifica terapia ormonale", afferma. "Ma se disponiamo di un numero sufficiente di tipi di farmaci e possiamo continuare a cambiare la terapia ormonale, potremmo essere in grado di mantenere le cellule tumorali in uno stato di confusione. Potremmo cambiare le terapie prima che abbiano la possibilità di adattarsi".

"È come una partita a scacchi senza fine", dice. "Forse non vincerai mai, ma potresti essere in grado di prolungare la partita all'infinito. Penso che la terapia ormonale sia ancora molto promettente. Dobbiamo solo sviluppare antiandrogeni migliori e più varietà".

Sebbene gli esperti discutano sul modo migliore di utilizzare la terapia ormonale per il cancro alla prostata, concordano sui progressi compiuti nel trattamento di questa malattia. Il miglioramento della diagnosi e del trattamento, come la terapia ormonale, ha davvero cambiato il quadro.

"Il cancro alla prostata è davvero una malattia diversa rispetto a 15 anni fa", afferma Thrasher. "Gli uomini che hanno una recidiva di cancro alla prostata vivono molto più a lungo rispetto al passato".

Pubblicato nel maggio 2005.