Trattamenti per il melanoma maligno

Il medico fornisce un elenco dettagliato dei trattamenti specifici per il melanoma maligno, dai farmaci agli studi clinici e agli interventi chirurgici.

Stadio 0 in situ e IA{ref1}:

• Per i pazienti con stadio I e stadio IA (spessore 1 mm, assenza di ulcerazione, tasso mitotico

• Per i pazienti con stadio IA (spessore 1 mm, assenza di ulcerazione, tasso mitotico

Stadio IB e IIA{ref1}:

• Discutere e proporre ai pazienti la SLNB e la chirurgia ad ampia escissione

Stadio IIB o IIC{ref1}:

• La chirurgia è raccomandata per gli stadi IIB o IIC; discutere o offrire anche la SLNB.

• Se viene eseguita la SLNB e il nodo è positivo, è necessario eseguire la dissezione completa del bacino linfonodale.

• In alternativa, può essere raccomandata l'osservazione o la sperimentazione clinica o l'interferone alfa

• L'uso dell'interferone alfa si basa su un livello inferiore di evidenze cliniche e il suo uso deve essere individualizzato.

Stadio III{ref1}:

• Per lo stadio III (linfonodi clinicamente positivi), si raccomanda l'escissione chirurgica con dissezione linfonodale completa; la terapia adiuvante può includere osservazione, interferone alfa, nivolumab o ipilimumab.

• Considerare la radioterapia del bacino linfonodale se la malattia è in stadio IIIC con più linfonodi coinvolti o estensione extranodale macroscopica.

• Se in stadio III (linfonodo sentinella positivo), il trattamento primario è lo studio clinico o la dissezione linfonodale; il trattamento adiuvante comprende lo studio clinico o l'osservazione o l'interferone alfa-2b (20 milioni di UI/m2 per via endovenosa cinque volte alla settimana per 4 settimane, poi 10 milioni di UI/m2 per via SC 3 volte alla settimana per 48 settimane; trattamento totale di 1 anno)

• Il peginterferone alfa-2b (Pegintron) è stato approvato per il trattamento adiuvante del melanoma con coinvolgimento linfonodale microscopico o grossolano entro 84 giorni dalla resezione chirurgica definitiva, compresa la linfoadenectomia completa; le raccomandazioni di dosaggio sono 6 g/kg/wk SC per otto dosi seguite da 3 g/kg/wk SC per un massimo di 5 anni.

• Ipilimumab?(Yervoy) è indicato per il trattamento adiuvante di pazienti con melanoma cutaneo con coinvolgimento patologico dei linfonodi regionali >

  1 mm che sono stati sottoposti a resezione completa, inclusa la linfoadenectomia totale; il regime raccomandato è di 10 mg/kg IV q3wk per quattro dosi, seguiti da 10 mg/kg q12wk per un massimo di 3 anni{ref2}.

• Nivolumab (Opdivo) è una terapia adiuvante per i pazienti sottoposti a resezione completa di melanoma con coinvolgimento linfonodale o malattia metastatica. La dose raccomandata è di 240 mg per via endovenosa ogni due settimane fino alla recidiva della malattia o a una tossicità inaccettabile, per un massimo di un anno.

• Nivolumab-relatlimab-rmbw (Opdualag) è una combinazione a dose fissa di nivolumab e relatlimab, somministrata in un'unica infusione endovenosa per pazienti di età pari o superiore a 12 anni con melanoma non resecabile o metastatico.

Per i pazienti con malattia in-transit in stadio III, le opzioni di trattamento primario includono le seguenti:

• Resezione completa (preferita, se possibile)

• SLNB per malattia resecabile

• Perfusione/infusione ipertermica con melfalan per lesioni multiple localizzate in una singola estremità o lesioni ricorrenti in un singolo arto

• Studio clinico

• Iniezione intralesionale (bacillo di Calmette-Gurin [BCG], interferone alfa)

• Terapia di ablazione locale

• Terapia sistemica

• Imiquimod topico?(Aldara, Zyclara)

Stadio IV con metastasi a distanza{ref1}:

• Il trattamento dipende dal fatto che il melanoma sia limitato (resecabile) o disseminato (non resecabile)

• Se la malattia è limitata, si raccomanda la resezione; in alternativa, l'osservazione o la terapia sistemica.

• Il trattamento per la malattia limitata comprende uno studio clinico o una terapia sistemica con interleuchina-2 (IL-2) o temozolomide (Temcad, Temodar, Temodal), dacarbazina o chemioterapia a base di paclitaxel (Onxal, Taxol) per due o tre cicli, ipilumimab q3 settimane per quattro volte, e poi valutazione della risposta; se stabile, continuare il trattamento (vedi sotto per i regimi farmacologici)

• Per i pazienti con malattia non resecabile senza metastasi cerebrali, il trattamento comprende la terapia sistemica; i pazienti con metastasi cerebrali richiedono il trattamento della malattia nervosa centrale

• Per la malattia in stadio IV in un arto, le raccomandazioni includono la chirurgia più il trattamento di perfusione linfatica più opzioni quali l'osservazione, lo studio clinico o il trattamento con interferone alfa

Trattamento a singolo agente per il melanoma avanzato o metastatico

Stage IV{ref3}{ref4}{ref5}{ref6}{ref7}{ref8}{ref9}:

• La sperimentazione clinica è preferibile

• Pembrolizumab?(Keytruda) 2 mg/kg IV q21d fino a progressione della malattia o tossicità inaccettabile; è indicato come trattamento di prima linea per il melanoma maligno non resecabile o metastatico; si noti che lo studio ha utilizzato una dose di pembrolizumab più alta di quella approvata dall'FDA, che è di 2 mg/kg ogni 3 settimane{ref20} o

• Ipilimumab (Yervoy)?3 mg/kg IV in 90 min; q21 d per un totale di quattro dosi{ref10}o

• Dacarbazina 2-4,5 mg/kg/die IV per 10 giorni; può essere ripetuta q4 sett. o 250 mg/m2 IV nei giorni 1-5; può essere ripetuta q3 sett. o

• Temozolomide?(Temodar) 150 mg/m2 PO nei giorni 1-5; ripetere q28 giorni; può aumentare la dose a 200 mg/m2 PO nei giorni 1-5 o

• Interleuchina-2 600.000 U/kg IV q8h (massimo 14 dosi); dopo nove giorni di riposo, ripetere per altre 14 dosi (massimo 28 dosi per ciclo, come tollerato; raccomandazione approvata dalla FDA) o

• Nivolumab?(Opdivo) 3 mg/kg IV q2wk fino a progressione della malattia o tossicità inaccettabile; agente singolo nel trattamento di prima linea del melanoma non resecabile o metastatico BRAF V600 wild-type o positivo alla mutazione{ref21}

Vedere l'elenco seguente:

• Dabrafenib (Tafinlar) 150 mg PO BID (per mutazione BRAF V600E); non indicato per melanoma BRAF wild-type

• Trametinib (Mekinist)?2 mg PO qd (per mutazioni BRAF V600E o V600K); non indicato in pazienti che hanno ricevuto una precedente terapia con inibitore BRAF

• Vemurafenib (Zelboraf) 960 mg PO q12 h (per pazienti con mutazione BRAF V600E); non indicato per il melanoma BRAF wild-type

Raccomandazioni di trattamento combinato per la malattia avanzata o metastatica

Stage IV{ref3}{ref4}{ref5}{ref11}{ref12}{ref13}{ref14}:

• Nivolumab 1 mg/kg IV in 60 minuti seguito da ipilimumab 3 mg/kg IV in 90 minuti somministrati nello stesso giorno q3 settimane per 4 dosi per il melanoma BRAF V600 wild-type o con mutazione positiva, non resecabile o metastatico in pazienti non trattati in precedenza; le successive dosi di nivolumab come agente singolo sono di 3 mg/kg IV q2 settimane fino a progressione della malattia o tossicità inaccettabile{ref13}{ref21}o

• Dacarbazina 220 mg/m2 IV nei giorni 1-3 più carmustina 150 mg/m2 IV il giorno 1 più cisplatino 25 mg/m2 IV nei giorni 1-3; ripetere ciclo con dacarbazina e cisplatino q21 giorni; ripetere ciclo di carmustina q42 giorni o

• Interferone alfa-2b (15 milioni di UI/m2 IV nei giorni 1-5, 8-12 e 15-19 come terapia di induzione o 10 milioni di UI/m2 SC 3 volte a settimana dopo la terapia di induzione) più dacarbazina 200 mg/m2 IV nei giorni 22-26 o

Per i pazienti con mutazioni BRAF, i regimi sono i seguenti:

• Trametinib 2 mg PO qd più dabrafenib 150 mg PO BID per melanoma non resecabile o metastatico con mutazioni BRAF V600E o V600K{ref15}

• Cobimetinib (Cotellic)?60 mg PO qd nei giorni 1-21 più vemurafenib 960 mg PO BID nei giorni 1-28 di un ciclo ogni 28 giorni per il melanoma non resecabile o metastatico in pazienti con mutazioni BRAF V600E o V600K{ref14}

Trattamento per la progressione della malattia dopo il trattamento con Ipilimumab e inibitore BRAF

Le opzioni di trattamento per il melanoma non resecabile o metastatico e la progressione della malattia dopo il trattamento con ipilimumab sono le seguenti:

• Pembrolizumab 2 mg/kg IV q21 giorni fino a progressione della malattia o tossicità inaccettabile e, se positivo alla mutazione BRAF V600, un inibitore BRAF{ref12}

• Nivolumab 3 mg/kg IV q14 giorni fino a progressione della malattia o tossicità inaccettabile; e, se positivo alla mutazione BRAF V600, un inibitore BRAF{ref16}

Immunoterapia oncolitica

Talimogene laherparepvec (Imlygic) è una terapia virale oncolitica geneticamente modificata indicata per il trattamento locale di lesioni cutanee, sottocutanee e linfonodali non resecabili in pazienti con recidiva di melanoma dopo un primo intervento chirurgico{ref17}.

Viene somministrato mediante iniezione in lesioni cutanee, sottocutanee e/o nodali visibili, palpabili o rilevabili mediante guida ecografica.

Il dosaggio e il volume delle iniezioni dipendono dalla dose iniziale, dalla seconda dose o dalle dosi successive e dalle dimensioni della lesione.

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